2014年4月6日

弗里德里希共济失调:一种有效的动物模型基因疗法

由遗传学和分子与细胞生物学研究所Inserm研究主任Hélène Puccio领导的团队与Patrick Aubourg的团队密切合作，在小鼠身上证明了基因疗法对治疗弗里德赖希共济失调(一种罕见的遗传性神经退行性疾病)相关心脏病的疗效。

转移，通过一个病毒载体在患者中，一个正常拷贝的基因缺陷，允许完全和非常迅速地治愈心脏病在老鼠身上。这些研究结果发表在自然医学2014年4月6日。

弗里德赖希共济失调是一种严重的罕见遗传性疾病，伴有进行性神经退行性变、心脏功能受损和糖尿病风险增加。每5万名新生儿中就有一人患有这种疾病。目前对这种疾病没有有效的治疗方法。在大多数情况下，弗里德赖希的共济失调始于青春期，伴有自主手臂和腿部运动的平衡性和协调性受损(共济失调)，大多数患者在10-20年后只能靠轮椅行走。然而，影响心脏的并发症是60%患者死亡的主要原因，最常发生在35岁之前。

这种疾病是由FXN基因的一种常见突变引起的，这种突变会导致一种名为“frataxin”的蛋白质的产量急剧下降。手足蛋白水平的降低会干扰线粒体的活性。这些细胞器对细胞至关重要，在能量产生中起着重要作用。神经组织(小脑、脊髓等)和心脏组织尤其容易受到能量不足的影响，这可能导致致命的心力衰竭。

由Inserm研究主任Hélène Puccio和Patrick Aubourg领导的团队开发了一种基于使用腺相关病毒(AAV)的治疗方法，这种病毒已知可以有效地靶向和表达心脏细胞中的治疗基因。该病毒经过修饰，使其无害，但仍然能够在心脏细胞中引入FXN基因的正常副本，从而导致frataxin的表达。

Hélène普奇奥的团队在小鼠模型上测试了这种治疗的疗效，该模型忠实地再现了弗里德赖希共济失调患者的心脏症状。结果表明，单次静脉注射表达frataxin的AAVrh10不仅能够在动物出现症状前预防心脏病的发展，而且更令人印象深刻的是，在心脏病晚期动物的心脏可以完全快速治愈。经过三周的治疗，心脏恢复了正常功能;线粒体功能和心脏组织的外观与健康小鼠非常相似。“这是第一次基因治疗已经在动物模型中迅速促进了心脏疾病的全面、持久缓解。”Hélène Puccio解释道。

由于中枢神经系统也是AAV载体的目标，Hélène Puccio和Patrick Aubourg的团队正在研究使用类似的基因治疗方法是否对脊髓和小脑像对心脏一样有效。

基于这些有希望的结果，研究人员已经开始进行必要的开发工作，向患有弗里德赖希氏症的患者提出建议共济失调对进行性心肌病进行基因治疗。为此，这篇论文的三位作者成立了一家法国公司AAVLife，专门从事罕见疾病的基因治疗，将这些重要的实验室发现转化为临床。Inserm transfer公司已经为这种基因治疗方法提交了专利申请。