研究强调了新药物，对三阴性乳腺癌的分子洞察

大多数乳腺癌的治疗方法是阻断它们对雌激素的依赖，例如剥夺由雌激素引起的肿瘤的雌激素。但是如果乳腺癌没有这些激素成瘾呢?在所谓的“三阴性”肿瘤中，癌症的成瘾仍然是一个谜，这使得这种亚型很难治疗。然而，科罗拉多大学癌症中心今天在2014年美国癌症研究协会(AACR)年会上发布的一项研究显示，一种新型药物具有抗三阴性乳腺癌的活性，通过对药物作用机制的分析，提供了更多的了解这种非常激进的乳腺癌的生物学形式。

我们与波士顿大学医学院(Boston University School of Medicine)的合成有机化学家拉胡尔·雷(Rahul Ray)博士合作开发了这种化合物AMPI-109，并在肾癌和前列腺癌的初步研究中显示了其有效性。但一开始似乎药物对乳腺癌James R. Lambert博士说，他是加州大学癌症中心的研究员，也是加州大学医学院的助理研究教授。

然而，最初的AMPI-109检测仅针对一种乳腺癌进行，这种疾病是众所周知的异质性。尽管最初的结果是阴性，但该小组决定调查该药物对所有已知乳腺癌亚型的疗效。令人惊讶的是，Lambert和他的同事们发现这种药物对特定的一种亚型特别有效:三阴性乳腺癌在该实验中，这种药物对细胞生长的阻碍超过50%。

“这是令人兴奋的，”兰伯特说，“我们不仅有了一种潜在的靶向三阴性乳腺癌的药物，而且我们有了一种生化工具，可以用来剖析这种疾病的分子基础。”

为了开始研究AMPI-109在三阴性乳腺癌中作用的分子机制，该小组进行了全基因组功能基因筛选，当细胞暴露于药物时，分别关闭细胞中的每个基因。识别在药物治疗中存活下来的细胞中的沉默基因将显示哪些基因对药物的细胞杀伤作用至关重要。

Lambert说:“该实验的头号候选基因是PTP4A3基因，这是与CU医学院助理教授Christopher Porter博士合作完成的，该基因已经被认为是结直肠癌和肝癌的致癌基因。”他认为，目前的研究是PTP4A3作为三阴性乳腺癌潜在致癌基因的首次描述。

实验室的研究生汉米德Gari进一步努力，使用计算机建模来探讨PTP4A3蛋白与药物AMPI-109的潜在相互作用。果然，Gari的建模，除了生化实验外，AMPI-109还与PTP4A3蛋白的催化部位结合并损害其功能的能力，提供了该新发现的三重阴性乳腺癌癌症的第一种证据可以是可归属的随着AMPI-109。

“但是我们也想研究阻断PTP4A3在细胞中的作用，”Gari说。当小组直接敲除三阴性PTP4A3基因的表达乳腺癌细胞，他们发现细胞生长减少了48%，癌细胞的迁移能力也急剧下降，这是癌细胞的一个特征癌症细胞经常获得，以扩散到全身，或转移。

“我们的数据不仅确认了PTP4A3作为三阴性乳腺癌的潜在致癌基因，而且还提供了首个报告的证据，表明AMPI-109通过靶向PTP4A3来阻止三阴性乳腺癌的生长和迁移能力。此外，这具有重要的临床意义，因为我们可能能够使用PTP4A3蛋白水平作为预测标记，以确定哪些患者对AMPI-109治疗的反应最好，”Gari说。

如果PTP4A3是三重阴性乳腺癌，如果我们的药物兰伯特说:“这可能对患有这种疾病的人群有很强的临床重要性，对他们来说治疗一直是特别具有挑战性的。”

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