关于PTEN肿瘤抑制基因的令人惊讶的新见解

自从15年前首次发现PTEN基因以来，人们已经知道它在预防多种癌症的发生和发展中发挥着不可或缺的作用。因此，当PTEN丢失或突变时，恶性细胞可以不受控制地生长，癌症可以发展。

现在，由Beth Israel Deaconess医疗中心(BIDMC)的研究人员领导的一个团队帮助更精确地解释PTEN如何发挥其抗癌作用，以及它的丢失或改变如何使细胞进入癌变过程。这项新的研究表明，PTEN缺失和PTEN突变并不是同义的，它不仅为基础肿瘤生物学提供了关键的见解，而且为追求新的癌症治疗方法提供了一个潜在的新方向。

该研究结果发表在4月24日的网络版上细胞。

“通过描述两个特定的PTEN突变调控正常PTEN蛋白的肿瘤抑制功能的方式，我们的研究结果表明，不同的PTEN突变通过调控PTEN生物学的不同方面来促进肿瘤发生，”资深作者Pier Paolo Pandolfi医学博士解释说，BIDMC癌症中心主任，哈佛医学院George C. Reisman医学教授。有人建议癌症患者PTEN中的厌恶突变比PTEN损失的癌症患者差。现在，使用鼠标建模，我们能够证明这确实如此。因为PTEN突变在各种类型的肿瘤中非常频繁，因此这一发现可以帮助为新的个性化癌症治疗水平铺平道路。“

PTEN基因编码一种蛋白质，这种蛋白质充当一种磷酸酶，一种从其他底物中去除磷酸盐的酶。PTEN作用的一些蛋白质，包括脂类和蛋白质，当与磷酸盐结合时，已知会促进癌症。因此，当PTEN去除它们的磷酸盐时，它可以作为一种肿瘤抑制因子来预防癌症。当PTEN发生突变时，它就失去了这种抑制能力，而促癌蛋白则完好无损，不受抑制。这项新的研究出人意料地表明，PTEN突变蛋白不仅功能受损(失去其酶促功能)，还获得了影响正常PTEN蛋白功能的能力，从而获得了“致瘤前”功能。

“我们试图将PTEN缺失与PTEN突变进行比较，”潘多尔菲实验室的研究员、第一作者Antonella Papa博士解释说。“我们想知道，与PTEN表达但在其序列中编码突变的病例相比，PTEN未表达的病例的结果会有所不同吗?”事实证明，答案是肯定的。”

该科学团队创造了几种转基因小鼠菌株，以模仿在人类癌症患者中发现的PTEN突变。“所有的老鼠[和人类]都有两个PTEN基因拷贝，”爸爸解释说。“我们研究中的转基因小鼠有一个PTEN基因的副本，其中包含一个癌症相关的突变[或PTENC124S或PTENG129E]和一个正常的PTEN副本。研究中的其他老鼠只有一个正常的PTEN基因拷贝，第二个拷贝被移除。”

研究人员发现，具有单一突变的PTEN拷贝的小鼠比具有PTEN的缺失拷贝的小鼠更多肿瘤易发。他们也发现了突变蛋白由PTENC124S或PTENG129E产生的PTENC124S或PTENG129E结合并抑制由PTEN基因的正常拷贝产生的PTEN蛋白。

“这非常令人惊讶，因为我们期望减少肿瘤内酯，”爸爸说。“相反，机械地，我们发现PTEN存在作为二聚体[双蛋白质复合物]和在这种新的构象中，突变的蛋白质可防止正常蛋白质的作用。”在分子水平，她补充说，这产生了增加的PTEN靶的激活 - 一种叫做AKT的蛋白质 - 这是导致小鼠中增强肿瘤的引起的。AKT是调节细胞生长，分裂和新陈代谢的信号通路的一部分;当防止PTEN抑制AKT时，途径变得过度活跃。因此，靶向AKT及其途径的作者可能是PTEN突变患者的有效治疗策略，添加抑制剂目前正在测试和开发这些途径。

Pandolfi指出:“这为PTEN的功能和调节定义了一个新的工作模型，并告诉我们PTEN突变状态可以用来确定哪些癌症患者可能受益于早期和更彻底的治疗干预，并最终获得更好的预后。”“我们的发现可能有助于更好地识别和分层患者，以及基于PTEN基因中发现的不同基因改变的治疗反应。重要的是，我们的研究表明，癌症治疗应该根据肿瘤所携带的非常特殊的突变类型进行调整。这增加了一层新的复杂性，但也为精准医疗提供了新的机会。我想说的是，基于这些彻底的基因分析，这个故事代表了为什么个性化癌症药物是如此迫切需要的最终例子。”

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