关键基因突变可能是肾上腺皮质肿瘤患者的新希望

中国瑞金医院、上海交通大学医学院、华大基因等机构的研究人员发现，PRKACA基因激活热点L205R突变与肾上腺皮质肿瘤(act)密切相关，DOT1L和CLASP2的反复突变与act其他亚型的关系。最新的研究发表在网上科学为肾上腺库欣综合征的诊断和治疗提供了新的见解。

肾上腺库欣综合征是由肾上腺皮质肿瘤(act)产生的皮质醇(acth非依赖性)自主产生的，可导致一系列代谢紊乱比如肥胖、葡萄糖耐受不良和高血压。然而，肾上腺库欣综合征的遗传结构在很大程度上仍然是未知的，这阻碍了库欣综合征诊断和治疗方法的发展。

在这项研究中，研究人员进行了49个血液外显子组测序肿瘤44例来自促皮质醇肾上腺皮质腺瘤(ACAs)、非acth依赖型肾上腺皮质大结节增生(AIMAH)和肾上腺皮质嗜瘤细胞瘤(ADO)的肿瘤的配对和RNA测序。他们发现在PRKACA基因中存在一个热点L205R突变，以及两个从未报道过的新突变基因:一个是DOT1L，它可能促进AIMAH的肿瘤发生;另一个是HDAC9，它将负责ado。

在大规模验证阶段，研究人员发现L205R突变仅存在于ACTs中，并且位于PKA催化亚基的高度保守功能域p +1环，在激酶与底物的结合中起重要作用。进一步的分子和细胞功能验证证实，L205R突变引起蛋白活性增加，磷酸化催化能力增强，促进肿瘤的发生和底物磷酸化产生类固醇。

瑞金医院的内分泌学家Yanan Cao说:“ACTs和库欣综合征属于内分泌代谢紊乱中的一种重要疾病。我们的研究揭示了几个与肾上腺皮质肿瘤密切相关的关键突变基因。此外，我们通过结构和分子生物学技术系统分析了L205R突变的功能，为开发肾上腺库欣综合征的新治疗策略奠定坚实的基础。”

华大基因项目经理Minghui He说:“利用高通量测序和生物信息学技术，我们表征了肾上腺皮质肿瘤的突变景观，发现PRKACA基因的L205R突变与肾上腺皮质肿瘤密切相关。这些发现为肾上腺皮质肿瘤的临床诊断和治疗提供了新的见解。”

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