肺癌模型中乳酸代谢靶停止生长

癌细胞产生的能量不同于正常细胞，这一特性有助于它们生存和转移。癌症代谢领域的一个主要目标就是找到克服这种生存优势的方法。

现在，Beth Israel女执事医疗中心(BIDMC)癌症中心的研究人员领导的一个研究小组发现，针对负责糖代谢最后一步的酶，不仅可以阻止肿瘤生长非小细胞肺癌，但实际上导致成熟肿瘤的回归。

重要的是，4月10日在线发表的新发现细胞代谢，也表明了癌症起始细胞——具有干细胞样特征并能产生新肿瘤的肿瘤细胞——很容易受到ldha抑制。

“我们已经知道近100年的乳酸生成增加了与激进的肿瘤有关，”研究的高级作家Pankaj Seth，博士学位，跨学科医学和生物技术研究所的调查员，哈佛医学助理医学助理医学教授学校（HMS）。“所以我们的团队有一个直截了当的问题：如果你要抑制乳酸的产生，那会发生什么？我们发现不仅肿瘤不仅停止生长，他们实际上是回归的。最令人兴奋，我们还表明LDH-A的抑制表明抑制了LDH-A的抑制影响癌症启动细胞，一种不受大多数​​当前疗法靶向的侵袭性肿瘤细胞的群体。“

改变的能量代谢是癌细胞的一个定义生化特征，并首次观察到几世纪以前由德国科学家Otto Warburg在现在被称为“Warburg效应”。尽管正常细胞通常，癌症需要的大部分能量来自氧气燃烧燃料，而癌症的能量产生依赖于糖或葡萄糖，这个过程被称为发酵糖酵解。

“癌细胞依靠厌氧发酵将葡萄糖转化为乳酸盐，”赛斯解释说。这种发酵糖酵解是由A型LDH酶催化的。LDH-A在癌细胞中升高，这使得肿瘤细胞能够将其大部分葡萄糖储存转化为乳酸盐，而不管氧气的可用性。这将葡萄糖代谢产物的功能从简单的能量生产转变为加速细胞生长和复制。”他解释说，出于这个原因，LDH-A及其抑制其活性的可能性已被确定为癌症治疗中一个有希望的目标，该治疗重点是防止癌细胞增殖。

非小细胞肺癌（NSCLC）是高糖酵解，占所有肺癌的85％以上，是癌症死亡的主要原因。通过两种关键蛋白质，K-Ras和EGFR中的致癌突变在NSCLC中促进发酵糖酵解。因此，研究人员创建了诱导的LDH-A非小细胞的小鼠模型肺癌表达致癌的K-RAS和EGFR。

“我们想要一个确定的肿瘤，这样我们就可以确定需要多大程度的LDH-A抑制，”Seth说。通过基因调控LDH-A水平，并与小分子抑制剂的结果进行比较，该团队表明，当LDH-A受到抑制时，肿瘤不仅停止生长，而且实际上从LDH-A抑制前的位置开始缩小。

接下来，研究人员获得了小分子LDH-A抑制剂药物，并观察到细胞培养实验中的类似效果。这些结果进一步证明，阻断发酵糖酵解受影响的癌症引发细胞，肿瘤形成的小群体，自我更新癌细胞与侵袭性疾病相关，预后差。

探讨LDH-A抑制的代谢后果，SET与肯塔基州大学合作的CO-COMPEDION AUTHOR TERESA FAN。它们进行了一种代谢分析，其中用碳的稳定同位素标记的葡萄糖原子随后被当葡萄糖通过糖蛋白途径转化成各种产物。这些实验在培养的肺中进行癌细胞在小鼠模型和人类肺肿瘤组织薄片中。

“后者是沃伯格原始实验的现代版本，”赛斯解释说。“总之，这些实验表明，如预期的那样，抑制LDH-A会影响新陈代谢，当没有足够的酶支持生长和生存时，会导致肿瘤消退。”

”领域的癌症新陈代谢近年来已经看到了复兴，“加入研究共同佛罗里达州苏卡尔姆，博士，博士，博士，博士首席学术官员和维克多J. aresty j. aresty of hms。”如此，在转基因工程鼠标模型中进行的调查结果要判断这一数据的黄金标准，提供了靶向代谢途径的药物可能有一天会成为我们令人恐惧疾病的武器的一部分。“

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