三项新研究有助于阐明慢性乙型肝炎患者的最佳用途疗法

今天在2014年国际肝脏大会上提出的三项新研究有助于澄清与Peg选项酸和核苷类似物（NUCS）的联合治疗的最佳用途，以达到慢性乙型肝炎患者（CHB）的最佳治疗结果。

“这些突破性的数据在一起会很长的路要影响未来的CHB治疗来自土耳其安卡拉大学胃肠病学系的教育顾问Cihan Yurdaydin教授说。

在第一项研究中，之前长期接触核苷类似物(NUC)抗病毒药物失败的CHB患者，在接受聚乙二醇干扰素和NUC连续联合治疗时，表现出高的完全缓解率和HBsAg丢失率。

在第二项研究中，在核苷类似物恩替卡韦中加入peg干扰素可提高hbeag阳性的慢性乙型肝炎代偿性肝病患者的应答率和病毒下降，通常是安全且耐受性良好的，可能有助于恩替卡韦的停用。

最后，来自第三项研究的数据表明，在pegifnfa -2a上增加一个NUC 6周并不能提高治疗反应，在24周的随访后，除了PegIFNα-2a单独获得的HBeAg血清转转率之外，HBeAg血清转转率没有增加。

顺序联合治疗聚乙二醇干扰素和核苷类似物可导致长期接触NUCs失败的慢性乙型肝炎患者的高完全缓解率和HBsAg损失率。

长期使用核苷类似物(NUC)抗病毒药物失败的慢性乙型肝炎(CHB)患者可能对聚乙二醇干扰素和NUC的连续联合治疗产生反应。

与NUC单药治疗相比，联合治疗组获得完全缓解(HBeAg损失与HBV DNA复合< 2000 IU/ml) (60.24% vs. 13.8%)和HBsAg损失(27.7% vs. 0%)的患者显著增加。

“这些新数据可能导致临床医生提高临床组合疗法的潜在作用以及这对患者提供的益处，”Yurdaydin教授说。

192例接受了至少两年的NUCs治疗而未实现HBeAg损失或血清转化的患者接受了48周的联合治疗，附加Peg-IFN的NUCs或NUCs单药治疗。

其中联合治疗83例，单药治疗109例。所有患者继续随访24周，在治疗期间和治疗后均测量HBsAg水平。

在联合组中，基线、12周和24周的HBsAg水平似乎是治疗反应的强预测因子。

• 在基线HBsAg< 1000 IU/ml的患者中，100%的患者实现了完全缓解，91%的患者实现了HBsAg损失
• 在基线HBsAg≥1000IU/mL的患者中，12周时HBsAg水平没有下降的患者的应答率显著降低
• 然而，12周时HBsAg下降超过0.5logIU/mL或24周时下降超过1.5logIU/mL的患者仍有机会获得治疗应答

Yurdaydin教授补充说:“这些数据表明，联合治疗可以根据HBsAg的基线水平以及监测治疗后HBsAg的下降率来指导。”

苯乙韦治疗期间的Peginterferon加载作用可提高补偿肝病的HBEAG阳性HEP B患者的响应率和病毒下降，并可促进埃内斯切韦的停止。

向核苷类似物Entecavir中添加Peginterferon提高HBeAg阳性CHB患者的响应率和病毒下降，具有补偿肝脏疾病，并且通常是安全且耐受良好的。重要的是，Peginterferon加载项似乎防止复发，因此可以促进核核象（T）IDE类似物的中断。

在全球ARES研究的第96周，31%的聚乙二醇干扰素添加组患者实现了HBeAg联合损失，乙肝病毒(HBV) DNA水平< 200 IU/mL，而恩替卡韦单药治疗组仅为20% (p=0.107)。24%的附加组患者实现了HBV DNA< 200IU/ml的hbeag血清转化，而11%的单方组患者实现了hbeag血清转化(p=0.029)。在调整了第24周HBV DNA水平的差异后，附加治疗与更高的应答率独立相关(p=0.007)。

在其他血液学参数方面，恩替卡韦中加入聚乙二醇干扰素导致HBsAg (0.27 vs 0.04 log10IU/ml)、HBeAg (1.10 vs 0.74 log10IU/ml)、HBV DNA (1.24 vs 0.85 log10IU/ml)更大的下降(均p< 0.05)，停用恩替卡韦后更持续的反应(64% vs 25%;p = 0.076)。1例接受附加治疗的患者HBsAg下降(p=0.302)。

在介绍这项长期研究的结果时，Yurdaydin教授解释了使用聚乙二醇干扰素与一种核苷类似物抗病毒药物联合治疗乙型肝炎的原理。

“干扰HBV生命周期的核苷类似物抗病毒药物是标准治疗方法慢性肝炎他们在降低HBV DNA水平方面表现良好。然而，血清学反应，包括HBeAg和HBsAg损失或血清转化，只发生在少数接受治疗的患者，从而对患者的预后产生负面影响。因为只有少数的慢乙肝患者通过恩替卡韦获得HBsAg损失，对这些患者中的大多数来说治疗是不确定的。”

干扰素长期以来一直是丙型肝炎治疗的主要药物，已知它能刺激人体对病毒感染的自然免疫反应。这种协同效应理论上也应该有助于改善乙肝的治疗结果，”Yurdaydin教授说。

“这项研究的结果表明，那些通过使用聚乙二醇干扰素作为附加治疗的缓解后停用恩替卡韦的慢乙肝患者有更持久的缓解。为了能够停止恩替卡韦(或核(t)ide类似物治疗)，需要免疫控制，而这项研究已经表明，这可以通过添加聚乙二醇干扰素来实现，”Yurdaydin教授说。

在这项全球、多中心、研究者发起的随机对照试验中，hbeag阳性的慢性乙型肝炎(CHB)患者合并代偿性肝病被随机分为两个治疗组:

• 一组随机给予0.5 mg/d恩替卡韦单药治疗，疗程48周
• 另一组接受了相同剂量的恩替卡韦，但在单药治疗24周后，加入聚乙二醇化干扰素Alfa-2a（Pegasys）180mcg /周;这种联合治疗持续到第48周

第48周持续反应的患者持续η222（24周的合并治疗），然后进行24周的脱疗治疗。所有在第48周没有达到反应的患者在整个研究中仍在继续ETV单药治疗。

在修饰的意向治疗分析中的175名患者中，85名分配给Entecavir + Peginterferon附加治疗和90〜90至Entecavir-Omotherapy。HBV-Genotype A / B / C / D分别存在于7％/ 19％/ 42％/ 32％的患者中。

较短的治疗时间可能限制血清学反应

最后，Yurdaydin教授展示了一项研究的数据，表明PegIFNα-2a和核苷类似物(NUC)联合治疗(NUC共给予6周)在24周随访后并没有比PegIFNα-2a单独治疗提高HBeAg血清转阴率。

280名年龄≥18岁、HBV DNA >10万拷贝/mL、ALT≥正常上限2倍的hbeag阳性成人随机接受6周的治疗:

• Adefovir 10mg / day和安慰剂Entecavir
• 恩替卡韦0.5mg/天和安慰剂阿德福韦
• 或安慰剂

第四周，所有患者均接受PEGIFN Alfa-2a 180ug /周与NUC疗法组合。PEGIFN ALFA-2A持续48周（总处理持续时间52周）。主要终点是HBEAG Seroconversion。

在治疗结束时发生HBeAg血清转化的患者百分比为21-27%，随访24周后为23-36%。重要的是，在任何治疗组之间，在治疗结束或随访24周后，HBeAg血清转换率没有统计学上的显著差异。

三个治疗组的治疗耐受性良好，不良事件和实验室异常的停药率低。

为了解释这一结果，Yurdaydin教授指出了在该试验中与NUC治疗的相对较短的持续时间。“在ARES研究中，NUC共占48周，其中Peginterferon和NUC的组合在这48周的最后24中规定了。在顺序组合研究中，组合干扰素和NUC共举行48周。然而，在明显的对比中，在第三次研究中，从总治疗持续时间为52周，病人只接受了六周的NUC。传统上，NUC将被指定为一种长期的抑制疗法。”Yurdaydin教授总结道。

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