研究人员发现唐氏综合症和白血病之间的联系
![A Wright's stained bone marrow aspirate smear from a patient with precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Credit: VashiDonsk/Wikipedia 白血病](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2014/leukemia.jpg)
虽然医生们早就知道唐氏综合症患者在儿童时期患急性淋巴细胞白血病(ALL)的风险更高,但他们无法解释其中的原因。现在,丹娜-法伯癌症研究所的一个研究小组发现了这两种疾病之间的联系。
今天该杂志在网上发布了一项研究自然遗传学在美国,研究人员追踪了唐氏染色体异常相关事件的遗传链并发症状到ALL中发生的细胞破坏。他们的发现不仅与唐氏综合症患者相关,也与其他发展为ALL的患者相关。
“80年来,人们一直不清楚为什么患有唐氏综合症的儿童患ALL的风险会急剧上升,”该研究的主要作者,丹纳-法伯血液病肿瘤部门的安德鲁·莱恩(Andrew Lane)医学博士说。“技术的进步使学习成为可能血细胞以及实验室中模拟唐氏综合症的白血病——使我们能够建立起这种联系。”
患有唐氏综合症的人患各种健康问题的风险增加,包括心脏缺陷、呼吸和听力困难以及甲状腺疾病。他们患急性淋巴细胞白血病的风险是一般人群的20倍。
这种综合症发生在多出一条染色体(21号染色体)的人身上。添加可能涉及整个染色体或其中的一部分。
为了追踪唐氏综合症和ALL——尤其是最常见的B细胞ALL,或B-ALL——之间的联系,莱恩和他的同事获得了一组老鼠,这些老鼠携带了人类21号染色体上的31个基因的额外拷贝。莱恩也是达纳-法伯/布里格姆和妇女癌症中心成体干细胞移植项目的医学肿瘤学家。
莱恩解释说:“当身体产生过多不成熟的B细胞时,B- all就会发生,B细胞是一种通常能抵抗感染的白细胞。”“当我们在实验室测试老鼠的B细胞时,我们发现它们异常,并且不受控制地生长——就像B- all患者的B细胞一样。”
然后,研究人员扫描了小鼠的B细胞,以确定它们的“分子特征”——将它们与小鼠正常B细胞区分开来的基因活动模式。主要的区别是不正常的细胞在美国,名为PRC2的蛋白质组没有发挥作用。不知怎么的,PRC2的缺失刺激了B细胞在完全成熟之前分裂和增殖。
为了证实PRC2的关闭对唐氏综合症患者B-ALL的形成至关重要,莱恩的团队将注意力集中在PRC2控制的基因上。使用两组B-ALL细胞样本——一组来自唐氏综合症患者,另一组来自无唐氏综合症患者——他们测量了数千个不同基因的活性,寻找两组之间的差异。结果显示,在唐氏综合症组中,约有100个基因更加活跃,所有这些基因都在PRC2的控制之下。当PRC2被沉默时——就像在唐氏综合症患者的B细胞中一样——这100个基因就会产生强烈的活性,推动细胞的生长和分裂。
接下来的问题是,是什么基因或基因组抑制了唐氏综合症患者B细胞中的PRC2 ?使用带有31个基因拷贝的小鼠细胞,研究人员系统地关闭了这些基因中的每一个,以观察其对细胞的影响。当他们关闭HMGN1基因时细胞停止生长并死亡。
Lane说:“我们得出的结论是,HMGN1的额外拷贝对关闭PRC2很重要,反过来,它增加了细胞增殖。”“这提供了长期寻求的唐氏综合症和B细胞ALL发展之间的分子联系。”
尽管目前还没有针对HMGN1的药物(HMGN1可能会使唐氏综合症患者的白血病过程短路),但研究人员认为,启动PRC2的药物可能对其中一些人有抗白血病作用。研究人员正在改进这些被称为组蛋白去甲基化酶抑制剂的药物,以便它们能够在细胞样本和动物模型中进行测试。
莱恩补充说,由于其他形式的B-ALL也有与发现的与唐氏综合症相关的B-ALL相同的100个基因特征,靶向PRC2的药物可能对这些癌症也有效。
进一步探索