微小的突变触发了一种白血病患者的耐药性

当慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者对Ibrutinib的抗性产生高效，精确的靶向抗癌药物时，一支来自慢性淋巴细胞白血病（CLL）的多机构团队已经确定了什么问题。在在线发布的通信中可能28岁新英格兰医学杂志，他们展示了突变如何触发抗性。他们的发现可以指导新药的发展来治疗耐药性疾病。

Ibrutinib收到食品和药物管理局的加速批准用于使用慢性淋巴细胞白血病二月里。它已经彻底改变了治疗，将CLL转化为致命疾病到慢性疾病。但大约八个患者的患者对这种救命药物产生了抗性。

在这项研究中，研究人员描述了一个参与者参与多中心临床试验的参与者中的点突变。此患患者在近20个成功的几个月后停止响应治疗。该突变破坏了伊布勒替尼对其靶标的蛋白质的结合，该蛋白质调节细胞复制，允许白血病细胞自由乘以。

“在某种程度上，我们重复，以更快的速度，Gleevec（伊马替尼）的故事，改变了不同类型的白血病护理的里程碑类药物，”学习高级作者Y. Lynn Wang，MD，博士教授芝加哥大学病理学。“这个故事开始发展有效药物，副作用很少，但在许多患者中，白血病最终在长期使用后围绕它发现了一种方式。因此，研究人员开发了二线药物来克服抗性。”

IBRutinib在2010年开始于纽约市的威尔康尔康奈尔医学院始于伊布勒替尼的1期临床试验之一。尽管多种治疗，研究人员招募了16名CLL患者，其疾病已经进展或复发。

王先生从康奈尔搬到芝加哥大学的王某安排在治疗前和治疗前和治疗前和治疗前的每个患者的白血病细胞的进展，并将任何细胞或分子变化与每种患者的疾病活动相关联。

其中一个16耐心在试验似乎是不寻常的。这位61岁的女性于2000年诊断为49岁。在进入该研究之前，她未能收到几种不同的治疗方法。在开始伊布鲁伊韦岛后18个月内，她表现出显着的改善。然而，在大约20个月的时间里，她开始下降，发展呼吸道感染没有改善治疗。到21个月，很清楚她正在复发。临床团队增加了她的剂量，没有可辨别的效果。

王的团队迅速开始分析她的血液样本，寻找在她对伊布替尼反应良好期间和她开始复发期间发生的变化。

完整的基因测序和分析可能需要很长时间，所以王先生要求研究该项目，从克里斯蒂娜莱斯利的实验室在纪念斯隆·克滕的菜单套房，首先关注三个蛋白质，都是候选人。她在2012年7月4日，假期给了他作业。7月5日他有答案。

他发现一个微小但一致的DNA发生在复发后细胞的约90％。它影响了三种疑似蛋白质中的一种，称为Bruton的酪氨酸激酶（BTK）。后来，当他们分析了患者的整组基因时，他们发现没有与患者的临床过程相关的其他遗传变化。

BTK成为了完美的感觉作为原因耐药性。它是Ibrutinib结合的主要目标，并且它在快速细胞增殖中起着核心作用，如王氏组等的先前出版物所示。

她的团队使用了结构性和生化措施来证实它在DNA中使CLL细胞抵抗该药物的这种小变化。生物化学研究表明，伊布勒替尼比突变体BTK结合的可能性减少了500倍。

为了挽救患者的生命，研究小组还在实验室中测试了针对患者白血病细胞的替代激酶抑制剂。他们发现一些激酶抑制剂对伊布替尼耐药细胞仍然有效。(这些研究在已提交发表的单独手稿中进行了描述。)尽管费尽心机，病人还是在几周后死于败血症。

作者们注意，虽然BTK突变是对伊布勒替尼抗性的抗性抗性的耐受抗性的几种机制之一。了解抗性的分子和细胞机制是监测，早期检测和开发新型策略的第一步，以克服耐药性。

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