通过减少“过度抑制”来拯救阿尔茨海默氏症的记忆缺陷
宾夕法尼亚州立大学(Penn State University)生物学教授、凡尔纳·m·威拉曼(Verne M. Willaman)生命科学教授龚晨(Gong Chen)领导的研究团队发现了一种新的治疗阿尔茨海默病的药物靶点。这一发现也有可能成为阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的新诊断工具。阿尔茨海默氏病是痴呆症最常见的一种形式，目前尚未找到治愈方法。描述该发现的科学论文将出版自然通信2014年6月13日。
陈的研究受到最近的失败的动机临床试验大型制药公司开发的阿尔茨海默症药物曾经前途无量。“在那些阿尔茨海默病药物的临床试验之前，数十亿美元被投入了数年的研究，但在它们出乎意料地恶化了患者的症状后，它们未能通过测试，”陈说。这些药物背后的研究针对的是阿尔茨海默氏症大脑长期以来公认的特征:淀粉样蛋白的粘性堆积，即斑块，它会导致大脑中的神经元死亡。“我们实验室和其他实验室的研究现在专注于寻找新的药物靶点，以及开发诊断和治疗阿尔茨海默病的新方法，”陈解释说。
“我们最近发现了一种抑制性物质的浓度异常高神经递质“陈说，在死者的阿尔茨海默氏症的患者中。”陈说。他和他的研究团队发现神经递质，称为GABA（γ-氨基丁酸），在脑核心核心的结构中称为“活性星形胶质细胞”的变形细胞。牙齿回归。这种结构是前往海马的网关，大脑的区域对于学习和记忆至关重要。
陈的研究小组发现，在正常情况下较大的星形“星形胶质细胞”的变形版本中，GABA神经递质显著增加。在健康的个体中，星形胶质细胞围绕并支持大脑中的单个神经元。“我们的研究表明，在这些反应性星形胶质细胞中伽马氨基丁酸神经递质的浓度过高是一种新的生物标志物，我们希望在进一步的研究中，作为诊断和治疗阿尔茨海默病的工具。”陈说。
陈的团队开发了新的分析方法，以评估用于阿尔茨海默病（广告小鼠）的正常和遗传修饰的小鼠模型中脑中的神经递质浓度。“我们对广告小鼠的研究表明，牙齿回谱的活性星形胶质细胞中的高浓度与动物的学习和记忆的测试性能不佳相关，”陈说。他的实验室还发现，活性星形胶质细胞中的高浓度的GABA神经递质通过星形胶质细胞特异性的GABA转运蛋白，这项研究中发现的新药靶标，以增强牙齿过度的GABA抑制。含有太多的抑制性GABA神经递质，牙齿上的神经元不会像它们通常会像一个健康的人正在学习新的或记住已经学习的东西的时候一样射击。
重要的是，Chen说，“在我们通过抑制星形胶质GABA转运体来减少AD小鼠大脑中的GABA抑制之后，我们发现他们比对照组的AD小鼠表现出更好的记忆能力。”我们对这个结果感到非常兴奋和鼓舞，因为它可能解释了为什么以前的临床试验通过靶向治疗失败淀粉样蛋白斑块一个人。一种可能的解释是，虽然以淀粉样蛋白为靶点可以减少淀粉样斑块，但其他由淀粉样蛋白沉积引发的下游改变，如我们在研究中发现的过度GABA抑制，不能仅以淀粉样蛋白为靶点来纠正。我们的研究表明，减少对大脑齿状回神经元的过度GABA抑制可能导致一种治疗阿尔茨海默病的新疗法。一种最终成功的治疗方法可能是同时作用于几个药物靶点的化合物的混合物。”
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