基因工程的小鼠更准确地再现阿尔茨海默病的病症

目前使用转基因小鼠菌株研究阿尔茨海默病的潜在疗法，这些小鼠菌株显示出许多疾病的关键特征。这些小鼠模型中的大多数过表达淀粉样蛋白前体蛋白（APP）-A大蛋白质，当通过酶切割释放淀粉样蛋白β（Aβ），该肽负责在阿尔茨海默氏症患者的脑中形成致病斑块的肽。然而，这种方法的问题是该应用还可以产生毒性或神经保护的其他肽片段，使得难以将研究结果转化为人类疾病。

Takaomi Seado，Rakashi Saito和Riken脑科学研究所的蛋白水解神经科学实验室的同事现在已经开发出一对小鼠模型，其过度表达应用程序过度提出Aβ。“我们的小鼠可能是评估药物靶标的有用工具，并阐明阿尔茨海默病的致病分子机制，”德州说。

为了“构建”他们的第一个鼠标模型，DEDO的团队用称为“敲入”策略的基因工程技术操纵编码应用程序的鼠标基因。研究人员首先使APP基因的Aβ编码部分更加人性化。然后，他们“敲入了两种特定的突变，这些突变在具有早起的阿尔茨海默病的家族历史的人们中发现。其中一个是所谓的瑞典突变，增加了Aβ的总量;另一方面，伊伯利亚突变调整Aβ形式的比例，将平衡朝向最有可能导致斑块积聚的类型。既不会影响应用程序的整体表达。

这些小鼠开始在六个月的六个月开始累积Aβ（图1）。他们随后开发了几种与阿尔茨海默相关的症状，包括大脑皮质和海马的淀粉样蛋白斑块，具有神经炎症和斑块附近的神经炎症和突触损失的迹象。小鼠在18个月的年龄上也表现出认知和内存障碍的迹象。

并行，研究人员创造了另一个鼠标模型除了瑞典和伊比利亚人之外，表达了北极突变。这些小鼠的症状通常更严重，快速。“三重突变菌株是一种有用的工具，可以在Aβ沉积后阐明致病分子机制，”注意到的是“，虽然双突变菌株可以帮助寻找预防疾病的方法。”

新的小鼠模型提供了在没有过表达应用程序的复杂作用的情况下研究大脑中Aβ的影响的方法，并且预计将允许研究人员更准确地评估阿尔茨海默氏症的新疗法。