基因分型可以预测类风湿关节炎患者的疾病结局
今天在欧洲抗风湿病联盟年会上(EULAR 2014)发表的新队列研究显示，HLA-DRB1基因第11位的氨基酸缬氨酸是类风湿关节炎(RA)放射损伤最强的独立遗传决定因素此外，位置71和74被发现代表独立的预测因子，三个位置加在一起:11、71和74与疾病结果密切相关。1
该研究的第一作者、英国曼彻斯特关节炎研究中心遗传学和基因组学Sebastien Viatte博士说:“遗传学上的这一重大进展可能会使RA患者在发病时分层，以确定哪些人有关节损伤和早期死亡的风险，以及哪些人更有可能对抗tnf生物治疗有反应。”
RA是一种常见的慢性炎症性自身免疫性疾病，其特征为滑膜关节炎症，导致关节内部和周围软组织损伤。类风湿关节炎的病因在很大程度上是未知的，但环境因素和遗传易感性似乎都涉及。
尽管RA的患病率在大多数国家是相对稳定的，在0.5- 1.0%之间，但在美洲印第安土著人口中发病率较高，而在中国和日本发病率极低，这支持了基因型对流行病学的强大影响。2此前，HLA DRB1基因上的一组等位基因被称为“共享表位”，被认为对类风湿关节炎易感性有最强的影响。最近，经典共享表位外的第11位已被证明是RA易感性的更强预测因子。3.
Viatte博士总结道:“来自我们多中心队列研究的新证据表明，HLA-DRB1基因的第11、71和74位现在取代了经典的共享表位。”三个独立的多中心前瞻性队列研究:诺福克关节炎登记册- noar(1691例患者2811张x光片);早期类风湿关节炎研究- eras(421例患者3758张x光片);来自57个英国中心- braggss(类风湿关节炎遗传学和基因组学研究联合会的生物制剂)的队列(1846例有治疗应答的患者)被用于评估HLA-DRB1位置11、71、74是否可以预测RA患者的放射结果、抗tnf应答和死亡率。
HLA-DRB1 (Val11)第11位的氨基酸缬氨酸是RA放射损伤最强的独立遗传决定因素，这一发现在单独的队列中得到了重复。11、71和74三个位点共同定义了16个单倍型(基因片段的组合)，与疾病结局密切相关，取代了共享的表位。等级，从风险到保护作用，与观察到的疾病易感性完全相关。
HLA-DRB1单倍型与RA易感性和严重结局相关，也是抗tnf治疗良好治疗反应的预测因子。例如，52%的患者携带val11lys71ala74单倍型，与良好的EULAR反应†相关。平均而言，仅基于这种单倍型的携带，17名患者需要接受抗tnf治疗才能看到多一名患者反应更好。16种单倍型也可预测全因死亡率和心血管死亡率。
HLA分型采用反向点印迹法或免疫芯片阵列对HLA区域进行密集基因分型，然后进行imputation。侵蚀存在的纵向建模采用广义估计方程模型(GEE)，而Larsen评分采用广义线性潜在和混合模型(GLLAMM)。
进一步探索
2西尔曼AJ，皮尔逊JE。类风湿性关节炎的流行病学和遗传学。关节炎Res．2002;4(补充3):S265-S272
3.Raychaudhuri S等人。三种HLA蛋白中的五个氨基酸解释了MHC和血清阳性类风湿关节炎之间的大部分联系。Nat麝猫．2012;44: 291
