在外壳测序中覆盖特定基因集的覆盖率令人担忧

研究人员从四种不同的测试套件中分析了44个Exome数据集，并表明它们错过了高比例的临床相关地区。每个外壳方法中的至少一种基因缺失超过40％的疾病引起遗传变异，并且最糟糕的方法错过了超过90％的这种变体。他们说，这意味着报告错误的负面结果有很大的可能性。

根据基于Exome测序的服务，以合理的价格对患者负担得起，所提供结果质量的问题变得越来越重要。exome是转化为蛋白质的基因的DNA序列。这些蛋白质编码区含有大多数目前已知的疾病遗传突变。美国医学遗传学和基因组学（ACMG）在临床外壳测试过程中推荐给临床可行的偶然遗传发现的患者报告。具体而言，即使它们对患者目前的医疗状况偶然，也应举报56个特定基因的突变。然而，今日（星期日）向欧洲人类遗传学学会（ESHG）年大会报告的新研究表明，当前进行的exome测序并不总是在检查基因的子集时不会产生高质量的结果56个ACMG基因。

埃里克·伦敦博士，托马斯杰斐逊大学计算医学中心助理教授，美国费城杰斐逊大学，将告诉会议，从四种不同的测试套件中分析44个外壳数据集表明他们错过了很高的56 acmg基因中临床相关区域的比例。“每种外壳方法中的至少一种基因缺失超过40％的疾病导致遗传变异，并且我们发现最糟糕的方法在56个基因中发现了超过90％的这种变种，”他说。

研究人员所说的核心问题不是使用Exome测序可以进行临床诊断的频率，但是错过的频率，并且该研究清楚地表明使用现有的测序套件具有高假阴性速率。“我们担心的是，当临床外壳分析没有报告引起疾病的遗传变异时，它可能是尚未分析该变体的位置，而不是患者的DNA不含疾病导致变种，”伦敦议员。“取决于方法和实验室，exome的显着分数（超过10％）可能是未经测试的，这提出了如何将结果传达给患者及其家庭的担忧。”

在ACMG建议书中提到的56个基因中，共有17,774种疾病导致的致病遗传变异在人类基因突变数据库（HGMD）中注释。研究人员检查了可能发生17,774个疾病变异的地点的exome数据集的覆盖范围。虽然Exome数据集质量与其他公布的临床和研究exome数据集相当，但导致疾病的位置的覆盖率非常异质且通常差。研究人员认为，实施ACMG报告准则的临床实验室应承认报告错误负面结果的实质性可能。

一种潜在的改进是具有临床外序测序用途的方法，该方法设计用于提供所有临床相关基因的最大收益率。“目前使用的许多外壳套件旨在提供一个非常广泛的数据集，包括尚未拥有良好的临床协会的基因组特征。需要开发新的套件和方法，提供足够和可靠的基因覆盖已知的疾病协会。如果在exome上不能获得足够的性能，则进一步使用靶向疾病特异性面板基因应该探索，“伦敦博士说。

该研究还发现，从低量的序列数据（少于六个千兆比克酶）产生的外壳数据集比从较高量的序列数据（十多个千兆比克酶）产生的数据集进行了大得多。该发现与先前的研究一致，表明Exome方法在序列产生和核苷酸覆盖之间没有线性关系。相反，在获得最佳核苷酸覆盖之前，需要满足最小阈值的测序数据。

“目前的共识和监管指南没有规定临床外壳测试的最低数据要求。结果是，当无法识别出致致致致残变量时，不一定意味着变体不存在，而是可能存在技术问题使用的exome技术。换句话说，临床的“整个外壳的学习”可能不会在覆盖范围内“有益”。患者及其家庭应该意识到这一问题，并对其临床外壳测序的基因组结果的影响意见。当前国家，“伦敦博士将得出结论。

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