研究小组发现了导致成熟肝细胞恢复到干细胞样状态的开关

波士顿儿童医院哈佛干细胞研究所的科学家们在小鼠身上发现了新的证据，通过迫使成熟的肝细胞恢复到干细胞样状态，有可能修复慢性病变的肝脏。

由Fernando Camargo博士领导的研究人员在调查一种名为Hippo的生化级联是否也会影响细胞命运时，偶然发现了这一发现。Hippo控制肝脏的生长大小。出乎意料的答案发表在杂志上细胞在成熟肝细胞中关闭希波信号通路会产生非常高的去分化率。这意味着，这些细胞可以倒转时钟，再次成为干细胞，从而使它们产生有功能的祖细胞，可以再生患病的肝脏。

几十年来，肝脏一直是再生的模型，众所周知，成熟的肝细胞可以对损伤做出复制反应。即使手术切除了四分之三的肝脏，仅靠复制就能使器官恢复正常功能。这项新研究表明，还有第二种再生模式，可能会修复不那么彻底但更持久的肝损伤，并打破了一个长期存在的理论，即存在大量的肝损伤干细胞在肝脏中等待被激活。

“我认为这项研究突出了成熟肝细胞的巨大可塑性，”卡马戈说，他是哈佛大学干细胞和再生生物学系的副教授，在波士顿儿童医院的干细胞项目工作。“这并不是说你有一个非常小的细胞群可以被招募到损伤中;几乎80%的肝细胞都能经历这种细胞命运的改变。”

解剖这些变化的生物学和确定去分化细胞是功能祖细胞的大部分工作是由细胞论文的第一合著者是波士顿儿童医院的Dean Yimlamai医学博士和Constantina Christodoulou博士。

Camargo说，下一步将是弄清楚河马在受慢性肝损伤或肝炎等疾病影响的细胞中的活性是如何变化的。从长远来看，这项工作可能会导致药物控制患者体内成熟肝细胞的Hippo活性，以刺激去分化和加速愈合。

也有可能控制河马的信号，在实验室培养盘中生长无数的肝祖细胞用于移植，这是Camargo的团队在2013年的研究中所追求的细胞使用先天患有遗传性肝病的小鼠的论文。他们培养健康的肝祖细胞，并将其移植到患病小鼠体内。在三到四个月的时间里，移植的肝细胞被移植，动物的状况得到了改善。

Camargo说:“从90年代初开始，人们就一直在尝试用肝细胞移植来治疗代谢疾病，但由于细胞的来源——废弃的肝脏——他们没有成功。”“有了来自患者的无限细胞来源，我们认为也许是时候重新考虑在这种情况下进行肝细胞或祖细胞移植了肝遗传病。”

成熟的观察肝细胞去年，哈佛大学的研究人员发表了一系列相关研究，表明包括肾脏、肾上腺和肺在内的几个不同内脏器官中的成熟细胞比我们曾经想象的更具可塑性。

“我认为这可能是人们忽视的东西，因为该领域一直以干细胞为中心，”卡马戈说，他也是哈佛干细胞研究所的主要教员。“但我认为最重要的是，我们体内的细胞是可塑的，理解这种可塑性背后的途径可能是另一种潜在的控制再生或扩展再生医学的某种细胞类型的方式。”