研究小组解释了突变的x连锁智力迟钝蛋白是如何损害神经元功能的
![False color image of a mouse hippocampal neuron (cell body is at lower right) with branchlike dendrites that provide surfaces at which projections from other neurons can connect, by forming synapses. Van Aelst and colleagues have shown that when the OPHN1 protein is mutated, interfering with its ability to interact with another protein called Homer1b/c, AMPA receptors don't recycle to the surface at synapses at the rate they normally do. This adversely impacts synaptic plasticity, the process by which neurons adjust the strength of their connections. Such pathology may play a role in X-linked mental retardation. Credit: Van Aelst Laboratory, CSHL 研究小组解释了突变的x连锁智力迟钝蛋白是如何损害神经元功能的](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2014/1-teamexplains.jpg)
有助于智力残疾和可能其他发育脑疾病的脑细胞发生故障的新线索。
冷泉港实验室(CSHL)的Linda Van Aelst教授一直在仔细研究一种名为OPHN1的正常蛋白是如何帮助大脑兴奋性神经传递的,特别是在含有AMPA受体(AMPARs)的神经细胞对接口。她的团队的新工作,发表于6月24日神经科学杂志,提供新的机制深入了解Ophn1缺陷如何导致突触的神经元突触强度的成熟和调整障碍的损伤,这在脑中普遍存在,并对兴奋性神经递质谷氨酸抑制症。
位于X染色体上的一种名为寡分裂蛋白1 (OPHN1)的基因的突变,此前曾被认为与X染色体相连智力障碍(也被称为X-linked mental retardation)是一种严重影响男孩的疾病,在所有的男性智力残疾中,这种疾病可能占到五分之一。
到目前为止,人们已经发现了几个不同的OPHN1基因突变,所有这些突变都会扰乱神经细胞对OPHN1蛋白的制造。此前,Van Aelst和他的同事证明了OPHN1在突触可塑性(邻近神经细胞调节其连接强度的过程)中起着至关重要的作用。当大脑细胞对刺激流做出反应时,它们会不断调整连接强度。
新发现显示了OPHN1如何涉及贩运AMPARS,神经元具有可塑性的重要特征。神经元将受体移动到远离突触的内部,然后返回到控制连接强度的突触表面。在突触表面,受体在这种情况下为神经递质的对接提供了谷氨酸分子的机会。在细胞烧制之后,表面受体通常被带回内部,在内,它们被回收以供将来使用。
当OPHN1由于基因突变而畸形或缺失时,CSHL团队证明,它不能再正常地发挥受体循环的作用,从而也损害了神经元与邻近神经元保持长期紧密联系的能力,这被称为长期增强。
Van Aelst的新实验解释了与另一种名为Homer1b/c的蛋白质复合物中的OPHN1通常如何与内吞区(EZ)相互作用,以提供一池ampar,并将其带到突触后密度(PSD)位置。当OPHN1发生突变时,神经池不会形成,强化突触所需的受体也没有。长期增强功能受损。
“这表明了一种以前未知的方式,其中OPHN1中的遗传缺陷可以导致谷氨酸系统中的功能障碍,”Van Aelst博士说。“我们早期的研究已经表明,OPHN1在突触在突触的AMPA受体中至关重要。这两个必要的角色在一起表明OPHN1蛋白有多种缺陷性可能导致X链接智力残疾的病理学。”
用户评论