控制神经传导速度的基因与多发性硬化症有关

一项新的研究发表在美国病理学杂志发现了一种控制神经传导速度的新基因。研究人员报告说，在多发性硬化症(MS)患者和为多发性硬化症样条件实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)而饲养的小鼠中，即使是传导速度的轻微降低也可能加重疾病。

研究复杂疾病的病理生理学的一个强有力的工具是识别潜在的遗传控制。多种基因被认为与多发性硬化症的发病风险有关，不同于以往研究的重点是炎症、自身免疫、脱髓鞘和多发性硬化症神经退行性变的遗传调控因子，本研究的重点是神经传导速度。研究人员发现，肌醇聚磷酸-4-磷酸酶II型(Inpp4b)基因的多态性影响了EAE小鼠和MS患者的神经传导速度。

“神经传导损伤是神经退行性疾病和神经炎症性疾病(如多发性硬化症)的常见特征，诱发电位测量(无论是视觉、运动还是感觉)被广泛用于诊断，最近也被用作多发性硬化症的预后标志物，”吕贝克大学皮肤病学、性病学和过敏症学系的首席研究员Saleh M. Ibrahim博士说。

使用几种基因组方法，研究人员调查人员他们将搜索范围缩小到控制肌醇-聚磷酸-4-磷酸酶II (INPP4B)的遗传区域，其产物有助于调节磷脂酰肌醇信号通路。该家族中的酶参与细胞功能，如细胞生长、增殖、分化、运动、生存和细胞内通信。

在一系列实验中，研究人员分析了EAE31基因座，该基因座先前已被证明可以控制小鼠运动诱发电位的潜伏期和EAE的临床发作。利用先进的技术，包括同源作图、单倍型分析(计算机模拟)和比较基因组学(来自大鼠、小鼠和人类)，他们能够将重点“精细映射”到Inpp4b作为EAE31的数量性状基因。

当研究人员分析了8种不同品系小鼠的这一区域时，他们发现可以根据氨基酸序列的差异将品系分为两组。具有较长潜伏期的SJL/J等位基因的菌株具有两种氨基酸(精氨酸和脯氨酸)，而具有较短潜伏期的C57BL/10S等位基因的菌株具有其他两种氨基酸(丝氨酸和组氨酸)。易卜拉欣博士评论说:“这些数据表明，Inpp4b结构多态性与神经元传导的速度有关。”

在另一项实验中，科学家们将带有突变Inpp4b基因的转基因小鼠的运动传导速度与对照组小鼠的运动传导速度进行了比较。实验组神经传导较对照组慢。

最后，研究人员研究了MS患者的INPP4B多态性。他们研究了两个队列:一个来自西班牙(349例和362例对照组)，另一个来自德国(562例和3314例对照组)。当队列合并时，INPP4B多态性与MS易感性之间的关联具有统计学意义。然而，尽管西班牙队列显示INPP4B和MS之间有很强的相关性，但德国队列的相关性较弱。易卜拉欣博士说:“在这些人群中产生不同影响的确切原因仍然没有解决。”

在附带的评论中，维也纳医科大学(奥地利)大脑研究中心的Hans Lassmann医学博士指出，“这项研究代表了一个有趣的例子，在控制人群中，传导速度的微小变化不会导致临床表型，但在EAE或ms等情况下，可能会加重疾病。”换句话说，受损神经传导可能对MS患者比健康人有更大的影响。Lassmann博士指出，该研究报告了携带突变等位基因的动物没有髓磷脂的重大损失，目前尚不清楚是哪种神经生物学机制导致了inpp4b相关的传导受损。一种观点认为，INPP4B可能参与突触内的钙离子信号传递，影响神经递质释放。