口服递送的化合物选择性地修饰RNA剪接，防止SMA模型中的缺陷

今天的日志科学发表了临床前研究的结果，证明在出生后早期开始的SMN2基因的口服RNA剪接改性剂的治疗正在预防脊髓肌萎缩（SMA）的小鼠模型中的缺陷。来自Roche Pharma的科学家研究和早期发展（Pred），PTC Therapeutics，Inc。，SMA基金会，南加州大学和哈佛大学合作表明，与这些化合物的持续治疗SMA小鼠增加了寿命，归一化体重和防止疾病相关的电动机功能障碍和神经肌肉缺陷。

“虽然仍然是临床的，但这些结果表明了SMN2剪接改性剂如何纠正导致SMA的分子缺陷，”罗氏神经科学，眼科和稀有疾病的leuca santarelli说。“本研究代表了为这种破坏性和目前无法治疗的病症开发潜在治疗选择的重要一步。目前正在进行早期的临床试验，以确定这种方法的安全性和耐受性。”

“本研究中使用的研究化合物代表了SMA的第一个口服的SMN2拼接改性剂，”PTC Therapeutics，Inc。的STUATT W.Peltz“评论说：使用RNA生物学的经验和专业知识我们在最后一次获得PTC16年来，我们使用替代拼接技术来识别并随后优化靶向SMN2拼接以产生SMN蛋白的调查化合物。我们与Roche的独特合作和SMA基金会允许该项目迅速进入临床发展。“

该研究使用化学筛选和优化来鉴定口服的小分子，可选择性地改变SMN2前mRNA的拼接以产生稳定的全长SMN蛋白。描述的SMN2拼接修饰符科学文章渗透到测试的所有小鼠组织中，包括脑，脊髓和肌肉，从而改善SMN2 RNA剪接，以增加这些疾病相关组织中的SMN蛋白质产生。由于SMN蛋白质的增加，化合物在严重的小鼠模型中阻止了SMA的进展。这些化合物还校正了从SMA患者获得的细胞培养物中的SMN2 RNA剪接和增加的SMN蛋白水平，包括干细胞衍生的运动神经元。I期临床计划评估与调查化合物的安全性和耐受性的临床计划于2014年初开始。

“这项临床前研究的调查结果对我们对SMA的理解有显着贡献，并提供了进一步的证据表明我们对小分子的策略上调了SMN可能是有效的，”SMA基金会总裁Loren Eng说。“我们很自豪地播种这项重要作品 - 我们认为它可能对患有SMA的患者的生命产生有意义的影响。”

SMA是由SMN1（运动神经元）基因的突变或缺失引起的遗传疾病。它影响大约10,000个活产出生，最严重的形式与儿童死亡率的高率相关。SMA的特点是运动神经元，肌肉无力和萎缩的进步丧失。该疾病主要影响近端肌肉，包括肋间肌肉（胸部肌肉），患者常常因呼吸并发症而死亡。

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