研究确定了可能克服套细胞淋巴瘤对伊布替尼耐药的合理药物组合

基因组分析肿瘤组织和健康组织的套细胞淋巴瘤患者对治疗没有反应的抗癌药物ibrutinib (Imbruvica)或最初的反应然后停止响应和进步,提供了解释这两种类型的耐药性和建议的方法来克服他们的诊所,根据发布的数据癌症的发现这是美国癌症研究协会的杂志。

“Ibrutinib药物以一种叫做BTK的蛋白质为靶点，显示出了对抗地幔的前所未有的临床活性细胞淋巴瘤纽约威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)病理学和实验室医学教授、微生物学和免疫学教授Selina Chen-Kiang博士说。然而，该药对约32%的患者无效，而且他们的淋巴瘤据说对伊布替尼有主要耐药性。我们还了解到，大多数对伊布替尼有反应的淋巴瘤患者最终会复发，因为他们的肿瘤获得了对该药物的耐药性。

“我们从ibrutinib原发性和获得性耐药性套细胞淋巴瘤的纵向RNA和基因组测序中获得的知识，使我们能够确定可能克服这两种情况下耐药性的合理药物组合，”Chen-Kiang继续说。“我们最近开展了一项临床试验，以测试其中一种组合，即选择性CDK4/6抑制剂palbociclib和ibrutinib [NCT02159755]。”

“不幸的是，只有一小部分套细胞淋巴瘤患者对ibrutinib有反应，那些有反应的患者最终会复发，”Lewis C. Cantley博士说，他是威尔康奈尔大学桑德拉和爱德华梅耶癌症中心的主任。“在这篇论文中，作者进行了一项纵向研究，调查ibrutinib治疗期间发生的分子事件，并确定了ibrutinib靶标BTK的突变，导致对该药物产生耐药性。他们还发现，高水平的PI3K- akt和CDK4信号可以解释对伊布替尼的先天耐药性，并在体外研究中显示，CDK4抑制剂和PI3K抑制剂的组合可能对治疗对伊布替尼没有反应的患者有效。

“这项研究不仅提出了治疗套细胞淋巴瘤的新方法，而且对其他B细胞淋巴瘤，如CLL和多种非霍奇金淋巴瘤的治疗也有影响，”坎特利继续说，他也是《癌症发现》的联合主编。坎特利回避了这项研究的同行评议。

Chen-Kiang及其同事使用全外显子组和全转录组分析了5例套细胞淋巴瘤患者的连续活检，这些患者最初对伊布替尼有反应，后来进一步确定了套细胞淋巴瘤对伊布替尼产生耐药性的原因。在将这些数据与来自同一患者健康组织的分析结果进行比较后，研究人员发现，复发时出现了BTK的突变，即C481S突变。在另一名对伊布替尼获得性耐药的套细胞淋巴瘤患者复发时检测到同样的突变，但未在任何原发性患者中检测到电阻药物。

进一步的分析揭示了复发特异性BTK C481S突变的后果，包括激活PI3K和CDK4信号通路，促进细胞存活和增殖。用研究中的抗癌药物palbociclib阻断CDK4使携带BTK C481S突变的伊布替尼耐药淋巴瘤细胞对抑制PI3K的研究药物敏感。此外，palbociclib制造了易布替尼耐药淋巴瘤细胞，该细胞具有对伊布替尼和抑制PI3K的实验性药物敏感的正常BTK。

陈江说:“我们非常高兴能够以一种可能对患者有意义的方式收集数据。”“这也是令人兴奋的，因为CDK4是一种新的药物靶点;它控制着细胞周期，这是癌症的中心途径。因此，它不仅仅是重要的套细胞淋巴瘤但对于许多癌症来说。”

这项研究得到了淋巴瘤研究基金会，淋巴瘤基金会，癌症研究和治疗基金会，白血病和淋巴瘤协会，以及国家癌症研究所的资助。陈江宣布没有利益冲突。

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