干细胞揭示了疾病相关的遗传变异如何影响神经元
一组研究人员报告称,一种与精神分裂症、双相情感障碍和严重抑郁症有关的基因变异会破坏发育中的大脑神经元之间的连接。该研究由约翰霍普金斯大学医学院的医学博士、博士明国利和博士宋宏军领导,并于8月17日在线发表在该杂志上自然该研究使用了从有或没有精神疾病的人身上提取的干细胞,观察一种罕见的有害基因变异对年轻脑细胞的影响。该研究结果进一步证明,几种主要精神疾病的共同根源在于大脑早期发育过程中的“布线”缺陷。
“这是下一个最佳的事情要及时回去看看一个人在子宫里以后造成精神疾病,”明。“我们发现最令人信服的证据,但答案位于将脑细胞彼此连接的突触中。”
之前关于这种关系的证据来自尸检和研究,这些研究表明,一些影响突触的基因变异也会增加患精神疾病的几率。但是这些研究并不能显示直接的因果关系,明说。
研究常见遗传学的一种难度精神疾病是它们通常由环境因素与多种基因变体组合引起的,其中任何一个通常不能自己引起疾病。罕见的例外是已知在精神分裂症1(Disc1)中破坏的基因,其中一些突变具有很强的效果。已经发现两个家庭在其中许多患有Disc1突变的成员都有精神疾病。
找出一个DISC1 DNA变异与几个删除“字母”影响大脑发育,研究小组收集皮肤细胞从一个母亲和女儿在一个家庭没有变化也没有精神疾病,以及父亲的变异和严重的抑郁症和另一个携带变异并具有精神分裂症的女儿。为了比较,他们还从一个无关的健康人收集样本。博士后的jexing wen,ph.d.,哄骗皮肤细胞排成五行干细胞成熟为非常纯粹的突触形成神经元。
在培养皿中培养神经元六周后,宾夕法尼亚州立大学的合作者测量了它们的电活动,发现有DISC1变异的神经元的突触数量大约是没有变异的神经元的一半。为了确定这些差异是由DISC1变异引起的,而不是其他基因差异,研究生Ha Nam Nguyen花了两年时间对三个干细胞系进行定向基因改变。
在其中一个有变异的细胞系中,他将DISC1基因换成了健康的基因。他还将致病变异插入一个来自家庭成员的健康细胞系,以及来自非相关对照组的细胞系。研究人员报告说,毫无疑问,没有变异的细胞突触数量增长到了正常水平,而植入突变的细胞突触数量只有正常水平的一半。
“对于DISC1变异是否导致突触生长减少,我们已经有了明确的答案,”明说。
为了弄清DISC1是如何作用于突触的,研究人员还比较了健康神经元和变异神经元的基因活动水平。令他们惊讶的是,100多个基因的活动是不同的。“这是DISC1调控大量基因活性的第一个迹象,其中许多与此相关突触,”姚明说。
研究团队现在看起来更仔细地看待与精神障碍相关的其他基因。明说,通过更好地理解精神疾病的根源,希望最终能够为此发展更好的治疗方法。
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