发现为新一代化疗铺平了道路

一种抑制蛋白酶蛋白酶的新机制，是癌症治疗靶标的蛋白质复合物，是在期刊上发表的文章的主题化学与生物学。该研究的第一个作者是巴西能源和材料研究中心巴西生物科学国家实验室的研究员Daniela Trivella（Lnbio / CNPEM）。

通过在德国圣地亚哥大学和TechnischeUniversitätMünchen的加利福尼亚州的研究人员与德国德国的研究人员进行了研究的调查结果正在为开发新一代化疗药物铺平道路这更有效，毒性较小。

“我们已经根据新发现的机制开发了一系列分子。现在，我们计划与CNPEM研究员Marjorie Bruder合作合成它们，并测试它们的潜力。我们的目标是优化蛋白酶体的抑制作用，使这种化合物对肿瘤细胞更具选择性，并消除目前市场上已有药物存在的耐药性问题。”Trivella说。

蛋白酶是酶的一种，是一种被称为蛋白酶的酶蛋白质复合物负责细胞内的几个基本功能，例如消除有害或非功能蛋白质并调节细胞凋亡（编程细胞死亡）的过程，细胞分裂和增殖。

2012年，药物卡菲佐米(carfilzomib)获得批准，其灵感来自一种名为环氧霉素(epoxomicin)的天然分子。同样在2012年，美国和巴西的研究人员从加勒比海的蓝藻细菌中分离出一种叫做carmaphycin的天然分子，其反应基团(与蛋白酶体相互作用的分子部分)与carfilzomib相同。这种分子被称为环氧酮。

“环氧酮是蛋白酶体的非常有效的选择性抑制剂，因为它们在两个阶段与该酶相互作用：第一个可逆和第二个不可逆转，”Trivella解释说。

为了优化其效果并找到新的活性基团，加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的研究人员开发了一系列结构略有改变的合成类似物。

Trivella在加州进行博士后研究实习时测试了这些化合物，当时她还在坎皮纳斯大学(Unicamp)的化学研究所工作。

测试的其中一种分子具有作为反应性基团的肌肉，并且具有甲霉素和另一个名为syringolin的自然分子的特征，与植物病原体分离。

通过研究新分子carmahycin -丁香烯酮的反应机制，研究者证实了与丁香烯酮不同的是，烯酮与蛋白酶体的相互作用分为两个阶段，第二个阶段是不可逆的。

此外，Trivella观察到，在烯酮的情况下，第二个反应发生得更慢，增加了卡马海辛-丁香醛烯酮抑制可逆阶段的持续时间。

“因为蛋白酶体的不可逆失活具有毒性作用，所以对甲霉素 - 霉素烯酮观察到的可逆性最佳窗口可能会降低这类新类蛋白酶体抑制剂的毒性，”Trivella表示。“因此，该化合物在选择性和效力之间存在平衡。”

毒性测试仍在进行中。与此同时，在结晶学技术的帮助下进行了研究，以准确地发现酶靶点和卡马霉素-丁香烯酮靶点之间的相互作用是如何发生的。

“我们发现发生了一种叫做水胺化的化学反应，这是以前从未在生理条件下见过的。这类反应经常被合成化学家用于制备物质，但通常它需要非常特定的温度和pH条件，并使用催化剂才能发生。它从来没有作为酶抑制机制被报道过，”Trivella说。

受这种蛋白酶体抑制的新机制启发，LNBio集团计划合成和测试一个新的一系列carmaphycin-syringolin enone类似物来确定其对治疗的影响窗口(优惠死亡的肿瘤细胞与健康细胞)和评估他们是否也能够反应水解酶,对传统抑制剂。

另一个Trivella的目标是寻找巴西生物多样性的自然化合物，这可以作为启发的蛋白酶体抑制剂的设计。

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