基因分析表明,高风险白血病亚型随着年龄的增长变得越来越普遍

超过四分之一的年轻人最常见的急性淋巴细胞白血病(ALL)高危亚型有不良预后和可能受益于药物被广泛用于治疗其他类型的白血病在成年人更常见,据圣裘德儿童研究医院领导的多机构研究调查。这项研究发表在最新一期的新英格兰医学杂志》上。

都是最常见的儿童癌症。所有已知的研究集中在一个亚型费城染色体和所有(Ph-like全部)。圣裘德的科学家,在2009年,使用儿童肿瘤协会(齿轮),是最早来描述儿童Ph-like所有亚型。目前的研究发现Ph-like的患病率随着年龄的增加,亚型与穷人生存。1725年的一次详细的基因组分析中发现患者年龄1 - 39最常见的,其中包括白细胞被称为B细胞和B。

研究人员还利用新一代测序识别产生Ph-like所有的基因改变,包括一些以前未涉及基因与癌症有关。结果突出Ph-like的遗传多样性,但也证明改变影响有限数量的生物信号通路。这些通路调节基因控制细胞生长和增殖,中断的癌症。

研究结果,结合早期作品从圣裘德和其他机构,为临床试验奠定了基础,确定药物即酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可能有助于改善病人的结果。一项全国性的研究旨在回答这个问题儿童定于今年晚些时候或2015年初开始。通过定位酶称为激酶,TKIs比化疗药物杀死更精确地工作癌症细胞。

“我们表明Ph-like所有是一种常见的疾病,跨越年龄谱,我们确定新的基因改变的信号通路,聚集在少数容易治疗酪氨酸激酶抑制剂查尔斯说:“通讯作者Mullighan,医学博士黑带大师(荣誉),圣裘德病理部门的成员。“临床试验的结果带路,可以帮助将病人不管年龄的前景。”

TKIs,包括药物如dasatnib和伊马替尼,被广泛用于治疗其他类型的白血病在成年人更常见。使用的药物也被少数Ph-like所有患者。这项研究报告的经历八个这样的病人,包括7名儿童在不同的医疗中心治疗。都有白血病,坚持尽管化疗。每个病人喜欢一个戏剧性的,直接的利益时增加了TKI治疗方案。五个病人留在缓解没有检测到癌症,一年多。

“结果非常令人兴奋和为临床试验测试TKIs +化疗与所有儿童和青少年的子集,“说通讯作者(Stephen p .饥饿,医学博士教授在科罗拉多大学医学院的儿科ob体育开户网址和齿轮所有委员会主席。调查人员从齿轮和圣裘德发展计划测试每年有超过800名儿童参加齿轮临床试验识别那些可能受益于这种治疗方法。这是临床试验预计在今年或2015年初开业。

Ph-like所有命名被称为费城染色体重排(Ph)染色体,与不同的亚型。Ph-positive和Ph-like亚型的基因表达模式相似,但Ph-like所有患者缺乏融合BCR和ABL1 Ph-positive所有的基因是一个特征。

在这项研究中,Ph-like由10%的1到9岁的孩子与标准危险b。比例随着年龄的上升,占27%的b病例年龄在21 - 39。工作正在建立老年人的发病率。

Ph-like患者无论他们的年龄,都不太可能比其他b活着和癌症患者免费五年之后他们的疾病被发现。总体存活率为儿童,青少年和年轻人Ph-like所有其他b是62%比91%患者相同的年龄。Leukemia-free生存是Ph-like患者约47%,约83%为其他病人。

寻找基因改变引起Ph-like所有包括42个病人的整个基因组测序+额外的排序,包括136名患者的白血病细胞的RNA。基因组完整的组装和维持生命所需的指令集。它编码DNA分子几乎在每一个细胞。RNA序列提供了一个快照基因活性的细胞。

研究人员发现,91%的患者Ph-like都有染色体重组或其他基因改变,激活细胞因子受体激酶信号。一个名为西塞罗的分析工具,是由圣裘德研究人员,扮演着重要的角色,确定更改。激酶在细胞酶作为开关。细胞因子受体调节细胞如何应对生长因子称为细胞因子。

“我们发现一些新的子组的Ph-like所有类型的细胞因子受体或杰出的激酶基因改变,”凯瑟琳·罗伯茨说,圣裘德博士博士后。她和永进Li博士,圣裘德部门计算生物学研究的科学家,是论文的co-first作者。

证据表明,新发现的几个Ph-like亚型都容易受到TKIs和其他靶向治疗。例如,大约12%的患者重组涉及基因ABL1 ABL2, CSF1R和PDGFRB dasatnib和相关TKIs做出回应。

许多其他Ph-like所有患者基因重组涉及JAK2、EPOR和其他基因,可以有针对性的药物ruxolitinib。批准使用对骨髓疾病,ruxolitinib正在研究治疗各种癌症。

这项研究是儿科癌症基因组计划的一部分,圣裘德协作和圣路易斯华盛顿大学医学院的,使用新一代基因组测序技术来提高理解和治疗的一些最积极的和最难理解的儿童癌症。完整的正常和肿瘤的基因组700年轻的癌症病人已测序结果的项目,始于2010年。

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