2014年9月15日

有关驱动膀胱癌基因的新知识为靶向治疗指明了方向

癌症治疗的故事似乎很简单:找到导致癌症的突变基因，并将其关闭或修复。但单个基因很少会导致癌症。更常见的情况是，许多基因共同改变导致了这种疾病。因此，挑战就变成了找出哪些改变的基因是导致哪些癌症的罪魁祸首。科罗拉多大学癌症中心和美国国家癌症研究所(NCI)的研究人员今天在杂志上发表了一项合作研究临床癌症研究这是回答膀胱癌问题的重要一步。

具体来说，这项研究检查了54例主要来自高加索患者的膀胱肿瘤基因组中富含突变的外显子组。这项研究首次表明BAP1基因在15%的肿瘤中发生了改变;基因是可能的肿瘤抑制因子，所以膀胱癌基因的改变可能对生长和存活没有重要的检查膀胱癌组织。

体细胞BAP1的改变导致编码BRCA1和BRCA2途径蛋白的基因缺陷的肿瘤的高频率(10/ 14,71%)，这些途径先前已涉及乳腺癌和其他癌症类型。

更令人惊讶的是，在54种肿瘤中，有69%的肿瘤中发现了第二种高度独立的遗传途径，其中TERT启动子的改变实际上产生了膀胱癌的第二个亚群。TERT启动子突变与其他癌症基因的体细胞改变没有显著相关，这表明这种改变提供了独立于其他癌症基因改变的假定致癌益处。

KDM6A基因在24%的肿瘤中经常发生改变，研究表明，人类膀胱癌细胞中KDM6A的实验缺失增强了体外增殖、体内肿瘤生长和细胞迁移，证实了它在膀胱组织中作为癌症驱动因素和肿瘤抑制因子的作用。

这项研究还揭示了不同类型的人之间令人惊讶的关系基因改变在膀胱肿瘤中。在一些膀胱肿瘤中，BAP1的体细胞突变可能与乳头状特征相关，在白种人患者中明显比中国患者更常见，表明种族、生活方式或暴露可能会影响BAP1的体细胞突变。BAP1和KDM6A突变在肿瘤中显著同时发生，表明它们可能为癌细胞提供相互增强的生存优势。最后，只有编码染色质重塑酶的四个基因BAP1、KDM6A、ARID1A和STAG2在54个肿瘤中的46%中发生了改变，并证明了膀胱癌中靶向染色质重塑功能的体细胞改变的主要贡献。

“综上所述，我们已经确定了膀胱的新亚型癌症这与在患者肿瘤中观察到的体细胞和生殖系遗传改变有关。这些亚型可能容易受到亚型特异性靶向治疗的影响。例如，本研究中的许多肿瘤具有靶向BRCA DNA修复途径的突变细胞，这表明它们可能缺乏修复DNA的能力，”科罗拉多大学癌症中心主任、泌尿学和药理学教授丹·西奥多莱斯库(Dan Theodorescu)医学博士说。