研究人员在'垃圾DNA'中发现卵巢癌癌症

多年来，研究人员通过寻找基因改变和疾病之间的联系，在理解和治疗癌症方面取得了巨大进展。

这些研究大多集中在人类基因组中编码蛋白质的那部分——这部分仅占人类DNA总数的2%。然而，绝大多数与癌症相关的基因组改变都在蛋白质编码基因之外，传统上被嘲笑为“垃圾DNA”。今天的研究人员知道，“垃圾DNA”不是任何东西——例如，它的大部分被转录成RNA——但在这些序列中找到意义仍然是一个挑战。

立即由林张，博士学位，宾夕法尼亚州佩尔布尔曼医学院的妇科研究副教授博士，已经开采了那些序列来鉴定其表达与之相关的非蛋白质编码RNA。卵巢癌。这项研究将于本周发表在癌症细胞。

在宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的BRCA Basser研究中心的支持下，Zhang和他的团队建立了近14000长非编码RNA (lncrna)的DNA拷贝数档案，涉及12种癌症类型，包括卵巢癌和乳腺癌——两种与BRCA相关的主要癌症。他们发现，在12种不同的癌症类型中，染色体上的lncRNA基因拷贝数持续变化，而lncRNA基因在癌细胞中广泛表达。

这些非蛋白质编码rna的作用仍然相对未知。然而，考虑到它们在人类基因组中的数量巨大，研究人员认为它们可能在人类正常发育和对疾病的反应中发挥重要作用。

使用临床，遗传和基因表达数据作为过滤器，以区分拷贝数改变导致患有副本数变更的癌症的基因是偶然的，该团队将其列表从14,000到更易于管理的数字，每个人都有系统地测试使用动物的遗传实验。

在该团队全面测试的37个lncRNA中，有一个被称为1号染色体上的局部扩增lncRNA，或FAL1，具有RNA致癌基因的所有成分。FAL1是迄今为止与癌症相关的为数不多的lncrna之一。这些知识正在应用于临床。例如，FAL1的表达可能是brca相关癌症预后的生物标志物和新的抗癌疗法的基础。作为潜在疗效原理的证明，Zhang的团队在免疫功能低下的小鼠体内生长人类卵巢肿瘤，然后使用针对FAL1的RNA干扰注射短干扰RNA来阻断肿瘤的生长。在实验过程中，接受治疗的动物的肿瘤缩小，而对照组动物的肿瘤继续生长。

个性化诊断

FAL1在卵巢和乳腺癌样本。通过RNA干扰阻断基因的活性会减少癌症细胞生长，而在正常细胞中过表达它会促进它们的生长。当该团队评估人类卵巢癌样本中的FAL1表达时，他们发现高的FAL1表达倾向于与不良的临床预后相关。

“这是第一个使用生物信息学和临床信息系统地识别一个lncRNA的全基因组研究，我们发现它具有致癌作用，”张说。

最后，该团队调查了FAL1的作用。他们寻找与FAL1 RNA相关的蛋白质，并确定了一种名为BMI1的蛋白质，它是一种名为PRC1的基因调节复合体的成员。在没有FAL1的情况下，BMI1蛋白是不稳定的。FAL1 RNA可以稳定BMI1，而BMI1反过来又可以抑制数百种其他基因的表达。其中一个被下调的基因编码了一种叫做p21的肿瘤抑制蛋白。

张博士解释说，这些数据揭示了卵巢癌中FAL1基因扩增导致FAL1 RNA过量的分子机制。这导致了BMI1蛋白的稳定性增强和p21的下调，最终，不受抑制的细胞生长。

FAL1的表达可能可以作为brca相关癌症预后的生物标志物，假设这些发现可以在其他人群中得到验证。但也有可能出现新的反癌症他说，无论这些疗法是专门针对FAL1 RNA还是阻断FAL1和BMI1之间相互作用的小分子。

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