新药物在他汀类药物遗传性高胆固醇人群中实现了显著的额外降低胆固醇

Evolocumab是一种注射形式的新型PCSK9抑制剂[1]药物，对家族性高胆固醇血症(FH)患者非常有效地降低低密度脂蛋白(LDL)或“坏胆固醇”水平，副作用很少，家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，会导致极高的胆固醇和早年患心血管疾病的高风险。

发表在《柳叶刀》在该领域进行的两项最大的全球随机试验的结果发现，evolocumab可迅速降低LDL水平胆固醇平均比服用安慰剂的人多60%病人杂合子FH(一种常见的FH)患者，在更罕见的纯合子FH患者中比安慰剂多31%。

“尽管有他汀类药物等密集的降胆固醇治疗，大多数FH患者仍无法达到建议预防的低密度脂蛋白胆固醇目标心血管病．但是目前我们没有其他的选择药物南非约翰内斯堡金山大学碳水化合物和脂质代谢研究中心主任、首席研究员弗雷德里克·拉尔教授解释说。

FH主要是由低密度脂蛋白受体基因的遗传缺陷引起的，这种基因缺陷损害了肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇的能力。在大多数情况下，有缺陷的基因从父母一方遗传而来，导致杂合性FH，全世界每250到300人中就有一人患病，这使它成为人类最常见的遗传性疾病。据估计，仅在美国和欧洲就有超过300万人患有这种疾病。纯合子FH意味着这个人从父母双方遗传了一个突变的基因副本，是一种更严重的形式，大约每50万到100万人中就有一人患病。

RUTHERFORD-2试验招募了来自澳大利亚、亚洲、欧洲、新西兰、北美和南非的39个地点的331名年龄在18 - 80岁之间的杂合性FH患者，他们已经服用了高剂量他汀类药物，同时或不服用ezetimibe[2]。参与者被随机分配接受两种剂量的evolocumab(每2周140mg或每月420mg)，或匹配的安慰剂，持续12周。Evolocumab在降低LDL胆固醇方面明显比安慰剂更有效。12周时，evolocumab的两种剂量方案均快速降低了60%的LDL胆固醇水平与安慰剂相比。此外，在接受evolocumab治疗的患者中，超过60%的患者达到了低于1.8 mmol/L的推荐LDL胆固醇水平。Evolocumab耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相当。

在TESLA B部分试验中，来自北美、欧洲、中东和南非10个国家的49名年龄在12岁及以上的纯合子FH患者被随机分配到每月注射evolocumab 420 mg或匹配的安慰剂12周，在高剂量他汀类药物(通常与ezetimibe联合使用)的基础上进行注射。与安慰剂相比，evolocumab平均降低了31%的LDL胆固醇，在至少有一个缺陷LDL受体突变的患者中降低了41%。Evolocumab耐受性良好，无严重不良事件报告。

根据来自美国辛辛那提代谢和动脉粥样硬化研究中心的共同主要作者Evan Stein教授的说法，“我们的研究结果表明，evolocumab实现了类似的胆固醇降低，但比最近批准的纯合子FH-mipomersen和lomitapide的两种药物起效更快，副作用更少。”

来自巴西圣保罗大学医学院医院的Raul Santos教授和来自澳大利亚珀斯西澳大利亚大学的Gerald Watts教授在一篇相关评论中写道:“如果PCSK9单克隆抗体被证明是长期安全和有效的，并且具有成本效益，那么它可能是许多严重形式的糖尿病患者的最佳护理标准家族性高胆甾醇血.．.然而，PCSK9单克隆抗体作为他汀类药物的额外治疗的更广泛应用将取决于大型临床结果试验的结果，如ODYSSEY与alirocumab, FOURIER与evolocumab，以及SPIRE-1和SPIRE-2与bococizumab，这些试验正在患者中进行高的风险心血管疾病。”

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