2014年11月20日

治疗渐冻症的新方法

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，也被称为卢伽雷氏病，是一种神经退行性疾病，主要杀死运动神经元，导致瘫痪和死亡2至5年的诊断。目前，ALS还没有治愈方法。尽管早期研究很有前景，但大多数正在开发的治疗ALS的药物都失败了。现在研究人员发现了一种可能的解释。在11月20日发表于临床和转化神经病学年鉴研究人员发现，在渐冻症患者中，大脑排出毒素的机制会逐渐增强，这种机制也会排出治疗渐冻症的药物，从而降低药物的疗效。这项工作表明，当这些泵被阻塞时，这种药物在小鼠模型中可以更有效地减缓疾病的进展。

“这种机制通常保护大脑和脊髓免受环境毒素的损害，也可以治疗这种疾病药物共同资深作者皮埃拉·帕西内利博士说，他是神经科学副教授，托马斯·杰斐逊大学温伯格肌萎缩性侧索硬化症研究小组的联合主任。“堵塞水泵，或者转运蛋白改善了渐冻症药物在小鼠身上的效果。”

“通过这些类型的细胞药物泵产生耐药性并不新鲜，”联合资深作者Davide Trotti博士说，他是神经科学副教授和杰斐逊大学温伯格肌萎缩性侧索硬化症研究单位的联合主任。“事实上，制药公司经常检查新化合物与这些转运蛋白的相互作用，但他们通常检查健康的动物或个体。”由于研究人员在药理学和ALS研究方面的背景，研究药物转运蛋白的作用是有意义的。但研究人员并没有研究健康的小鼠，而是研究了这些相互作用在疾病小鼠模型中随着时间的推移是如何变化的。

在早些时候发表的研究中，该小组表明，随着疾病的发展，泵的功能在小鼠身上发生了变化，随着症状的加重，泵变得更加活跃。“肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的大脑和脊髓可能试图通过产生更多这样的泵来弥补这种疾病，”特罗蒂博士说。但目前尚不清楚这种增加是否会真正影响治疗。

为了解决这个问题，由dr。Pasinelli和Trotti，在渐冻症小鼠模型中进行了测试，这是唯一被批准用于渐冻症治疗并被患者使用的药物，利鲁唑。早期的研究表明，随着病情的发展，这种药物对患者的疗效会逐渐减弱，总体而言，这种药物只能将ALS患者的生存期延长3-6个月。研究人员还选择利鲁唑，因为他们知道它与两种泵相互作用，p -糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(bcrp -首次发现其在乳腺癌耐药中的作用)。一种叫做elacridar的实验性化合物可以选择性地阻断这两个泵，而不影响大脑中的其他泵。

研究小组用渐冻症药物(利鲁唑)和泵阻剂(elacridar)联合治疗小鼠，结果表明，与仅用利鲁唑治疗的小鼠相比，联合治疗延长了小鼠的寿命。重要的是，这种组合也缓解了一些症状，改善了小鼠的肌肉力量和其他指标。

与大多数针对渐冻症小鼠的实验不同的是，在小鼠表现出疾病症状之前就给药以推迟发病，Pasinelli和Trotti在一个反映患者实际经历的模型中测试了他们的假设，在渐冻症症状明显时开始治疗。治疗肌萎缩性侧索硬化症老鼠当症状出现时，单独使用利鲁唑实际上几乎没有益处，但与艾拉克里达联合使用，表现出明显改善。