试验表明治疗耐药先进的非小细胞肺癌对罗替尼替尼反应

在一项I/II期临床试验中，一种新药不仅针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者中常见的致癌基因突变，而且还针对导致治疗耐药性的一种突变形式，在患者中显示出了有希望的结果。该研究将于今天(星期五)在西班牙巴塞罗那举行的第26届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上发表。

约10-15%的白种人NSCLC患者和30-35%的亚洲NSCLC患者表皮生长因子受体(EGFR)存在突变，这种突变可以被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的EGFR抑制剂成功靶向，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼。然而，这些患者最终对EGFR TKI治疗产生耐药性，进一步的EGFR突变T790M占获得性耐药性的60%。

法国Gustave Roussy癌症学院药物开发部门主席Jean-Charles Soria教授将在研讨会上表示:“目前，还没有批准的靶向治疗突变的EGFR肺癌患者出现T790M突变，这意味着他们的疾病将不可避免地恶化。Rociletinib (CO-1686)是一种新的、有效的口服EGFR抑制剂，设计用于选择性靶向初始激活的EGFR突变以及T790M抗性突变。这种化合物保护了正常(野生型)EGFR，这意味着它比其他EGFR抑制剂引起的毒性副作用要少得多。因此，它可能对一线和二线或二线患者都有好处治疗，通过产生耐用的临床益处和与当前EGFR抑制剂疗法相比，毒性分布减少。目前的TKI抑制正常的EGFR以及突变的EGFR，导致痤疮状皮疹和Paronychia - 手指周围的组织褶皱和趾甲的炎症 - 这两者都对患者来说非常麻烦。“

在欧洲、澳大利亚和美国的中心，有或没有T790M耐药突变的EGFR突变的晚期NSCLC患者被纳入了I/II期临床试验;I期研究的患者登记于2012年3月，II期研究的患者登记于2013年8月。研究的第一阶段审查了罗西替尼的两种配方和多剂量和方案;625mg的连续氢溴化物(HBr)盐片形式的rociletinib被确定为II期研究部分的关键剂量、计划和配方。

到2014年10月，179名患者在治疗剂量（每天每天每天两次，或每天两次HBr盐片剂的患者治疗。所有这些患者的初步结果（具有和不带T790M和T790M电阻突变的那些患者）包括整体反应率为46％，疾病控制率为84％。

索里亚教授将在56名具有T790M抗突变的患者中向研讨会提供详细数据，并接受枢转剂量和配方（每天625毫克）或每天两次减少量为500mg。这些患者的前疗法的中位数是三个;所有患者以前患有至少另外一个EGFR TKI治疗治疗，以及大多数接受化疗的患者也是如此。在用TKI治疗过程中癌症进展后，大约80％的患者被治疗。该研究正在进行，迅速累计患者，并且在这些患者中有27名患者提供CT扫描数据，其中18名对治疗的确认反应，总体反应率为67％，中位进展生存率为10.4个月。

在另外11名没有T790M突变的可评估患者中，4名对治疗有确认应答(总应答率为36%)，这组患者的中位无进展生存期为7.5个月。Soria教授会说:“对TKI的再敏化不能解释这些反应中的大多数，因为大多数患者在接受TKI治疗之前就已经停止了治疗。”

罗西替尼的不良副作用是可控的，包括无症状高血糖(高血糖水平)、恶心和腹泻，这些大多是轻度或中度(1级或2级)。只有2名患者出现任何形式的皮疹，为1级和短暂性。最常见、更严重的不良事件(3级)是高血糖，在14%的患者中观察到。高血糖症通常可以通过一种常用的口服药物来控制。

索里亚教授会说：“最终，几乎所有肺癌患者EGFR突变都会产生对目前可用的疗法的抵抗力，包括TKI，让医生和患者没有有效的选择治疗这种致命的疾病。来自罗莫汀临床试验的数据表明我们可以能够成功地靶向和克服对EGFR抑制剂的抗性，并为需要最需要它们的患者带来新的靶向治疗。“

在对早期TKI治疗产生耐药性但没有T790M突变证据的患者中看到的反应是意料之外的。可能的解释包括:

• 存在大片区域的肿瘤确实有T790M突变，但活检针没有发现(肿瘤异质性);
• 该测试不足以检测T790M突变的低水平，导致假阴性;
• 罗西替尼抑制了EGFR以外的另一种途径(“旁路途径”)，而EGFR是获得性的驱动因素抵抗性表皮生长因子受体TKI。“事实上，我们现在知道rociletinib的代谢物抑制IGF1-R通路，我们相信这可能解释了在t790m阴性中观察到的一些活性病人索里亚教授会这样说。

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