阻断大脑免疫细胞中的受体可以对抗小鼠的阿尔茨海默病

根据斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究，阿尔茨海默氏症患者大脑中神经细胞的大量死亡，很大程度上可能是因为一种完全不同的脑细胞，称为小胶质细胞，开始在工作中下降。

研究人员发现，在老鼠，阻断小胶质细胞表面单个分子的作用，恢复了细胞完成工作的能力记忆丧失以及动物身上无数其他类似老年痴呆症的特征。

这项研究将于12月8日在线发表在《美国科学》杂志上临床研究杂志这项研究表明了小胶质细胞的重要性，并可能导致预防阿尔茨海默病发病的新方法，除非找到某种形式的治疗或预防方法，否则预计到本世纪中叶，阿尔茨海默病将折磨1500万人。这项研究还可能有助于解释阿司匹林与阿尔茨海默氏症发病率降低之间的有趣联系。

小胶质细胞约占大脑所有细胞的10- 15%，实际上很相似免疫细胞比神经细胞的作用大得多。

“小胶质细胞是大脑的巡警，”神经学和神经科学教授、该研究的资深作者Katrin Andreasson医学博士说。“我们的实验表明，让他们保持在正确的轨道上可以对抗记忆衰退，保持健康的大脑生理机能。”

牵连:单一分子

微神经胶质细胞就像一个前线哨兵，通过探测其局部环境来监测其周围的可疑活动和物质。如果它发现了问题，它就会释放物质，招募其他小胶质细胞，安德森说。小胶质细胞是顽强的警察，通过吞噬细菌和病毒来保护大脑免受入侵。它们还擅长让事情平静下来，如果炎症失控，它们就会抑制它。它们还做垃圾收集工，咀嚼垃圾死细胞还有散落在活细胞中的分子碎片——包括一种叫做a - β的蛋白质簇，它因聚集成称为阿尔茨海默病斑块的胶质沉积物而臭名昭著，这是阿尔茨海默病的标志性解剖特征。

a - β在人体各处产生，是自然存在的，而且无处不在。但当它凝结成由几个分子组成的可溶性簇时，它对神经细胞有很高的毒性。这些簇被认为在导致阿尔茨海默病中起着重要作用。

“从一开始，小胶质细胞就应该不断清除a - β，并控制炎症，”安德里森说。“如果他们失去了工作能力，事情就会失控。a - β在大脑中积聚，引发毒性炎症。”

斯坦福大学的研究提供了强有力的证据，证明这种小胶质细胞功能的恶化在很大程度上是由位于小胶质细胞和神经细胞表面的单个分子的信号活性增强所驱动的。Andreasson实验室和其他实验室之前的研究表明，这种被称为EP2的受体蛋白分子与一种叫做前列腺素E2 (PGE2)的物质结合后，具有很强的引发炎症的潜力。

“我们之前观察到，如果我们对小鼠进行生物工程改造，那么它们就会大脑细胞缺乏这种受体，大脑中的炎症活动就会大大减少。”但他们不知道是神经细胞还是小胶质细胞导致了这种炎症活动，也不知道它的确切后果是什么。所以他们决定找出答案。

阻断受体保存记忆

实验从一个盘子里开始。从大脑中分离出存活的小胶质细胞是相当困难的。但很容易就能收获大量它们的近亲——被称为巨噬细胞的免疫细胞。这些细胞在全身循环，可以很容易地从血液样本中获得。虽然小胶质细胞和巨噬细胞不是彼此的副本，但它们在遗传、生化和行为方面有许多共同的特征。

当将其置于含有可溶性a - β簇的培养皿中时，从年轻小鼠中提取的巨噬细胞反应平静，产生招募化学物质，而不是增加炎症分子的产生。值得注意的是，这些年轻细胞中a-咀嚼酶的输出是强劲的。但来自老年小鼠的巨噬细胞表现不同:a- β的存在激发了这些细胞中EP2活性的大幅增加，导致炎症分子的输出增加，招募化学物质和a- β消化酶的生成减少。

小胶质细胞中与年龄相关的EP2作用变化可能会促进与阿尔茨海默氏症有关的一些神经病理特征，这一早期暗示在随后的实验中得到了证实。在随后的实验中，Andreasson的团队使用了遗传上易患阿尔茨海默氏症的小鼠，以及其他正常小鼠，科学家向其大脑中注射a - β或对照溶液。在两组小鼠中，如果EP2在体内，对记忆和学习的预期有害影响都没有出现小胶质细胞缺席了，这是基因操纵的结果。阻断小胶质细胞EP2的活动显著提高了这些动物在两种标准记忆测试中的表现:一种是评估老鼠忘记它以前遇到过一个物体的速度，另一种是评估老鼠记住迷宫中食物奖励位置的能力。

阿司匹林之外的东西

显然，在a- β刺激的小胶质细胞中，敲除EP2的作用有利于逐渐(阿尔茨海默病小鼠)或突然(脑注射小鼠)在大脑中获得过多的a- β的小鼠的记忆。同样，在a- β受挑战的大脑中，经过生物工程改造而缺乏EP2的小鼠小胶质细胞在诸如分泌招募化学物质和有益因素等关键任务上的表现大大优于未改变的小胶质细胞神经细胞产生对抗炎症的蛋白质，而不是刺激炎症的蛋白质。

流行病学报告表明，使用非甾体抗炎药，如阿司匹林，可以预防老年痴呆症的发生——尽管只有在老年人开始出现任何疾病迹象之前就开始使用，Andreasson说。她说:“一旦你有任何失忆的迹象，这些药物就不起作用了。”非甾体抗炎药主要通过阻断两种酶COX-1和COX-2起作用;这些酶产生一种分子，可以转化为几种不同的物质，包括pge2——一种触发EP2作用的类激素化学物质。

虽然已知PGE2在大脑中调节炎症变化，但它在全身不同组织中发挥着不同的有用功能，从影响血压到诱导分娩。更复杂的是，PGE2只是由COX-1和COX-2产生的前体分子产生的五种不同的前列腺素之一。所以阿司匹林和其他抑制COX-1和cox -2的药物可能有无数的效果，但并非所有的都是有益的。Andreasson说，结果可能是，一种只阻断微神经胶质细胞上EP2活性的化合物，或在微神经胶质细胞内的一些下游后果，将更适合抵御阿尔茨海默氏症，而且没有副作用。与此同时，她的团队正在探索PE2信号推动的生物机制小神经胶质细胞转向了黑暗的一面。