为什么CLL治疗后经常复发

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的影响成人的白血病之一。该病多发生于老年患者，长时间不引起任何症状，多为偶然发现。尽管接受了治疗，复发还是经常发生。免疫学家Kristina Heinig博士和Uta博士Höpken (Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Berlin- buch)和血液学家Armin Rehm博士(MDC和Charité - Universitätsmedizin Berlin)现在已经发现了为什么会这样。在他们建立的一个小鼠模型中，研究人员证明了癌细胞和脾脏中一组间质细胞之间的相互作用对癌症的生长至关重要。与此同时，他们能够阻止癌细胞进入脾脏以及它们的增殖，从而为未来的人类治疗确定了新靶点。

大量的恶性突变B淋巴细胞是CLL的特征。B细胞通常是免疫系统的重要组成部分。它们产生抗体，身体用这些抗体对抗病原体(外来抗原)和病原体修饰结构。它们最终在淋巴器官如脾脏的生发中心获得功能。

为此目的，健康的B细胞迁移到脾脏的B细胞区（B细胞卵泡）中，并在基质细胞Niche中延期。它们与卵泡树突细胞（FDC）相互作用。与类似命名的经典不同树突细胞，FDC不是血细胞而是基质细胞形成B细胞毛囊中心的网络。该基质细胞网络诱使B细胞进入其中并将其暴露于外来抗原，B细胞识别和需要它们的活化和成熟。只有那么它们的任务只能作为产生抗体的免疫细胞。

B细胞通过免疫系统的信使分子趋化因子进入淋巴器官的“训练中心”。它们引导B淋巴细胞，而B淋巴细胞的表面有一个趋化因子受体。白血病细胞作为恶性免疫细胞，在其细胞表面也有趋化因子与之结合的归巢受体，从而使它们能够在基质细胞利基中建立自身。

在他们的研究项目中，Höpken博士和Rehm博士从假设B淋巴细胞进入B细胞滤泡的正常迁移过程也是迁移的原因开始白血病细胞进入淋巴器官。因此，在B细胞滤泡内，恶性B细胞的生存和生长可能依赖于白血病细胞与FDC的接触。

在CLL中，尽管有化疗或放疗，淋巴组织中仍可能出现复发的白血病增殖，因为FDC通常比白血病细胞在化疗或放疗中存活得更好。如果少数白血病细胞逃脱了治疗——医生称之为最小残留疾病——FDC确保b细胞滤泡内的白血病细胞有最佳的生长条件和增殖。Heinig博士，Höpken博士和Rehm博士现在已经在一个类似于人类CLL的小鼠模型中详细阐明了这一过程。

白血病细胞和FDC之间的强烈相互作用

正如柏林的研究人员所显示的那样，白血病细胞表面上的趋化因子CXCL13及其受体CXCR5绝对必要，以确保白血病细胞可以到达脾脏。借助于该归巢受体，癌细胞被诱导到脾脏的B细胞卵泡中，FDC分泌趋化因子CXCL13。但与健康的B细胞不同，白血病细胞直接在边缘区迁移，而不通过T细胞区进入B细胞卵泡的刺激基质细胞Niche。当研究人员阻断小鼠中的趋化因子受体CXCR5时，白血病细胞不能再迁移到基质细胞的乳头细胞中并慢慢增殖。

在第二步中，研究人员研究了对B细胞卵泡中的恶性B细胞与FDC之间的相互作用的后果。结果是白血病细胞与FDC网络之间的紧密接触刺激癌细胞越来越多地产生另一种信号性物质淋巴酮蛋白。白血病细胞的LymPhotoxin与FDC上的LymPhotoxin-β受体结合，然后越来越多地分泌趋化因子CxCl13。这产生了阳性反馈循环，因为趋化因子CXCL13在B细胞卵泡中的白血病细胞募集中发挥着重要作用。

FDC还提供了促进基质生态位中白血病细胞增殖的生长因子。当研究人员用一种免疫活性物质抑制淋巴毒素与FDC上淋巴毒素受体的结合时，他们能够结束白血病细胞和FDC之间的乒乓球比赛，并显著减少肿瘤生长。

因此，研究人员确定了两个不同的靶点，可能补充目前用于治疗CLL的化疗。第一种是白血病细胞上趋化因子/归位受体CXCR5的阻断，这可以防止癌症细胞从B细胞毛囊中的住宿。“这种归巢受体”Rehm博士解释说，“在CLL患者的白血病细胞上增加。”其次，通过FDC上的LymPhotoxin-Beta受体的阻断，白血病细胞和促进肿瘤增殖的互核串扰被中断，因此肿瘤发育同样显着降低。

从他们的研究结果，Rehm博士和Höpken博士推断已经在临床上使用的化疗结合了中断白血病细胞之间串扰的免疫疗法，并且FDC可能是有益的。这种组合可以防止逃离化疗或放射疗法在基质中恢复的残留白血病细胞细胞利基并且从触发复发。

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