热休克蛋白能够在乳腺癌中肿瘤进化和耐药性
![Mammograms showing a normal breast (left) and a cancerous breast (right). Credit: Wikipedia. 乳腺癌](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2012/breastcancer.jpg)
这种高度保守的分子伴侣热休克蛋白90 (HSP90)也能使雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌对激素治疗产生耐药性。
这种HSP90介导的进化机制耐药性,白头研究所科学家在本周的在线版本美国国家科学院学报,为将HSP90抑制与其他干预手段结合治疗ER+乳腺癌以及其他肿瘤类型提供了强有力的治疗依据。
HSP90在从酵母到脊椎动物的生物体中发挥的作用一直是Whitehead成员Susan Lindquist实验室高度关注的领域。几年前,她的实验室发现热休克蛋白90使致病真菌进化出对当今抗真菌药物的耐药性。后续研究表明,一种HSP90抑制剂与一种传统的抗真菌药物联合使用,可以有效地对抗致病性真菌白色念珠菌和烟曲霉的耐药分离株,这两种真菌都可能导致致命感染,特别是在免疫功能不全的患者中。
基于这项工作,实验室成员疑问,概述了类似的动态可能在恶性肿瘤中扮演;特别是,ER +乳腺癌,其生长被激素雌激素促进。ER +乳腺癌,最常见的乳腺癌亚型,受到溶血性疗法的抗ormonation疗法,或阻止雌激素的产生。虽然响应于激素治疗起初,几乎所有转移性疾病患者的肿瘤在确诊时都会产生抗药性。现在很清楚的是,HSP90有助于肿瘤适应严重的压力,而这种压力是通过剥夺该激素通常提供的支持而引起的。
林德奎斯特实验室的临床肿瘤学家和科学家卢克·怀特塞尔(Luke Whitesell)说:“在这里,你拿走肿瘤细胞所依赖的生长因子,在这种情况下就是雌激素,HSP90使其他生长途径成为可能。”“这有点像打地鼠游戏,雌性激素下降,另一种生长促进剂又蹦了出来。”
在一系列的实验中,怀特赛尔的第一作者pnas.纸质和同事发现,在ER +乳腺癌的体外和体内模型中,加入HSP90抑制剂(即使在非常低的水平上,也没有对其自身的影响)到抗雌激素剂足以防止发育抗雌激素的抗性。机械地,研究人员发现,HSP90抑制增加了抗雌激素阻断细胞周期的能力,从而突然复制肿瘤细胞。
“在一天结束的时候,我们在细胞培养和动物身上看到的是一个深刻的细胞周期阻滞,我们希望它能限制适应性突变的积累,”Whitesell说。
“这些令人兴奋的结果为探索加入er阳性乳腺癌激素治疗的HSP90抑制剂的作用提供了强有力的理论基础,”哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所乳腺肿瘤中心临床主任、助理教授Nancy Lin说。
林正作为活性临床试验的主要研究者,其中患有复发性或转移性的患者+乳腺癌与荷尔蒙治疗氟斯特朗特(Astrazeneca)作为Faslodex销售的荷尔蒙治疗,或者是由富士驯鹿和Ganetespib的组合,是由Synta Pharmaceutical开发的HSP90抑制剂。
林补充说:“这项研究正在积极招募患者,我们希望在未来几年内有结果。”
Whitesell指出,独立于目前的试验结果,HSP90在癌症耐药性演变中的作用是进一步的探索。事实上,他认为,以迄今为止他们已经研究的那些,以低剂量施用HSP90抑制剂可以证明有利于防止抗性的快速出现,这严重损害了最新的Melanoma的最新靶向治疗的有效性,非小细胞肺癌和脑癌胶质母细胞瘤。
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