热休克蛋白能够在乳腺癌中肿瘤进化和耐药性

这种高度保守的分子伴侣热休克蛋白90 (HSP90)也能使雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌对激素治疗产生耐药性。

这种HSP90介导的进化机制耐药性，白头研究所科学家在本周的在线版本美国国家科学院学报，为将HSP90抑制与其他干预手段结合治疗ER+乳腺癌以及其他肿瘤类型提供了强有力的治疗依据。

HSP90在从酵母到脊椎动物的生物体中发挥的作用一直是Whitehead成员Susan Lindquist实验室高度关注的领域。几年前，她的实验室发现热休克蛋白90使致病真菌进化出对当今抗真菌药物的耐药性。后续研究表明，一种HSP90抑制剂与一种传统的抗真菌药物联合使用，可以有效地对抗致病性真菌白色念珠菌和烟曲霉的耐药分离株，这两种真菌都可能导致致命感染，特别是在免疫功能不全的患者中。

基于这项工作，实验室成员疑问，概述了类似的动态可能在恶性肿瘤中扮演;特别是，ER +乳腺癌，其生长被激素雌激素促进。ER +乳腺癌，最常见的乳腺癌亚型，受到溶血性疗法的抗ormonation疗法，或阻止雌激素的产生。虽然响应于激素治疗起初，几乎所有转移性疾病患者的肿瘤在确诊时都会产生抗药性。现在很清楚的是，HSP90有助于肿瘤适应严重的压力，而这种压力是通过剥夺该激素通常提供的支持而引起的。

林德奎斯特实验室的临床肿瘤学家和科学家卢克·怀特塞尔(Luke Whitesell)说:“在这里，你拿走肿瘤细胞所依赖的生长因子，在这种情况下就是雌激素，HSP90使其他生长途径成为可能。”“这有点像打地鼠游戏，雌性激素下降，另一种生长促进剂又蹦了出来。”

在一系列的实验中，怀特赛尔的第一作者pnas.纸质和同事发现，在ER +乳腺癌的体外和体内模型中，加入HSP90抑制剂（即使在非常低的水平上，也没有对其自身的影响）到抗雌激素剂足以防止发育抗雌激素的抗性。机械地，研究人员发现，HSP90抑制增加了抗雌激素阻断细胞周期的能力，从而突然复制肿瘤细胞。

“在一天结束的时候，我们在细胞培养和动物身上看到的是一个深刻的细胞周期阻滞，我们希望它能限制适应性突变的积累，”Whitesell说。

“这些令人兴奋的结果为探索加入er阳性乳腺癌激素治疗的HSP90抑制剂的作用提供了强有力的理论基础，”哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所乳腺肿瘤中心临床主任、助理教授Nancy Lin说。

林正作为活性临床试验的主要研究者，其中患有复发性或转移性的患者+乳腺癌与荷尔蒙治疗氟斯特朗特（Astrazeneca）作为Faslodex销售的荷尔蒙治疗，或者是由富士驯鹿和Ganetespib的组合，是由Synta Pharmaceutical开发的HSP90抑制剂。

林补充说:“这项研究正在积极招募患者，我们希望在未来几年内有结果。”

Whitesell指出，独立于目前的试验结果，HSP90在癌症耐药性演变中的作用是进一步的探索。事实上，他认为，以迄今为止他们已经研究的那些，以低剂量施用HSP90抑制剂可以证明有利于防止抗性的快速出现，这严重损害了最新的Melanoma的最新靶向治疗的有效性，非小细胞肺癌和脑癌胶质母细胞瘤。

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