研究小组对肌萎缩性侧索硬化症中大脑运动神经元如何死亡有了新的认识

研究人员希望了解肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的病因，以期找到治疗这种疾病的新方法。一项新的研究今天在线发表在细胞出版社杂志上神经元研究表明，肌萎缩性侧索硬化症中一种常见的基因突变会产生一种致命的蛋白质，这种蛋白质可能会导致导致肌萎缩性侧索硬化症的大脑损伤。

大约5%的渐冻症患者携带一种名为C9orf72的改变基因，这种基因在渐冻症患者身上包含数百个重复序列，而这些序列在正常人身上是不存在的。然而，自该基因于2011年被发现以来，研究人员一直试图了解其正常功能以及在肌萎缩性侧索硬化症中的作用，并提出了多种假说。

资深作者戴维·特罗蒂博士是托马斯·杰斐逊大学温伯格肌萎缩性侧索硬化症研究中心的联合主任，他探索了三个主要的假说。第一种观点认为，肌萎缩性侧索硬化症的C9orf72突变破坏了该基因在细胞中的正常功能，但这种观点并不成立。当研究人员敲除该基因的表达，减少蛋白质的生成量时，神经元继续表现正常，这表明C9orf72基因对神经元健康并不是必不可少的。

另一种可能性是，该基因中包含的重复序列产生了一种对细胞有毒的产物——RNA或蛋白质。从C9orf72基因转录的RNA被折叠成一种不寻常的形状，称为g -四重奏，类似于一堆平板，这可能已经干扰了正常的细胞功能。第三种选择是，渐冻症患者C9orf72基因中大量重复序列异常生成的蛋白质对神经元有某种毒性。

Trotti博士和他的同事们合成了RNA g -四重奏，并将它们插入健康的体内细胞不包含C9orf72突变的基因。有更长的g -四重奏版本的神经元比那些有更少g -四重奏版本的神经元的死亡几率高出两倍，这表明这种机制可能起了作用。

然而，最令人信服的证据来自于Trotti博士和他的同事们对C9orf72 RNA产生的蛋白质的测试。尽管可以从相同的RNA序列中产生五种不同的蛋白质，研究人员发现其中一种对细胞造成的损害最大。由重复的脯氨酸(P)和精氨酸(R)组成的蛋白质链，称为多pr链，积累在核仁中，并迅速杀死产生它的神经元。

通过实时跟踪一个活神经元的命运，研究人员可以看到，随着更多的PR蛋白在核仁中积累，细胞变得更加膨胀，然后突然死亡。反应很快，在72小时内就发生了。

为了测试在细胞中观察到的过程是否适用于人类，研究人员测试了来自iPS的细胞运动神经元来自于患有PR蛋白链C9orf72A突变的ALS患者。事实上，运动神经元中含有有毒的PR蛋白。此外，当RNA链和PR蛋白在细胞中都活跃时，研究人员观察到一种协同效应，这表明这两种机制可能参与了对运动神经元的损伤。

Trotti博士说:“这些研究表明，如果我们能阻止PR聚集物的形成或促进它们的分解，我们就能帮助防止运动神经元损伤，这种损伤导致了我们在渐冻人(ALS)患者身上看到的症状。”

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