遗传基因变异有助于解释东亚血统患者的药物毒性

大约10%的东亚血统的年轻白血病患者遗传了一种基因变异，这种变异与治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)必不可少的药物的耐受性降低有关。急性淋巴细胞白血病是最常见的儿童癌症。圣犹大儿童研究医院的科学家领导了这项研究，该研究今天在网上发表临床肿瘤学杂志。

研究人员报告说耐心谁遗传了NUDT15基因的新发现变异的一个或两个副本对药物巯基嘌呤非常敏感。患有NUDT15变体的患者需要巯基嘌呤剂量降低多达92％。在标准剂量患者中，患者产生副作用，导致治疗延误并威胁其治疗机会。

该发现应该有助于改善需要减少巯基嘌呤剂量的患者的鉴定和治疗。巯基嘌呤是化疗的骨干，帮助改变了所有患者的年轻患者。在圣·朱德，94％的新诊断患者现在都成为长期的幸存者。

在这项研究中，东亚和西班牙裔的患者比其他种族和民族的患者更有可能遗传NUDT15变异。在东亚血统的患者中，9.8%携带至少一个NUDT15变异副本，而西班牙裔患者中这一比例为3.9%。这种变异在欧洲或非洲血统的人中比较罕见。东亚包括中国、日本和韩国。

“巯基嘌呤的不耐受是对年轻的所有东亚血统患者的问题。即使在非常低的剂量上，患者通常会促进延迟治疗的毒性，但直到现在问题的遗传基础是未知的，”Jun J。杨，博士，圣裘德医药科学系的助理成员。杨是本文的第一和相应作者。

圣·朱德是药物原野的先驱，专注于基因化妆的遗传差异如何影响患者的药物反应。本研究确认先前的ST.Jude研究表明另一个基因TPMT的变化也与巯基嘌呤毒性的风险增加有关。St. Jude患者现在经常测试TPMT变体，结果有助于确定巯基嘌呤剂量患者接受。

TPMT变体没有完全解释巯基嘌呤毒性。TPMT变体在东亚祖先的个体中不太常见。TPMT对同名蛋白质进行指示。一些正常TPMT的患者仍然不能忍受标准剂量的药物。“这表明还有其他遗传遗传危险因素在比赛中，”杨说。

这项研究是迄今为止确定年轻ALL患者巯基嘌呤不耐受遗传基础的最全面的努力。研究人员对657名儿童ALL患者的DNA进行了40,889种不同的遗传基因变异的筛选。这些患者被纳入儿童肿瘤组(COG)临床试验。COG是一个联邦政府支持的临床试验网络，专门专注于儿童癌症研究。患者被安排接受每日标准剂量的巯基嘌呤。然而，如果患者出现感染或其他药物相关并发症，剂量会减少。

遗传了TPMT或NUDT15基因变异的患者对巯基嘌呤的耐受性显著低于遗传了更常见基因版本的患者。研究人员检查了参加另一项圣犹大临床试验的371名年轻ALL患者，证实了这种关联。同样的NUDT15变异也与韩国炎症性肠病患者的巯基嘌呤毒性有关。

TPMT携带用于组装与灭活巯基嘌呤和相关药物同名的酶的说明。TPMT变体较不能使药物灭活，这可能导致巯基嘌呤的危险积聚和免疫系统的抑制。研究人员怀疑NUDT15变体以类似的方式行事。“本研究的结果证实，TPMT遗传变异是巯基嘌呤耐受性最关键的决定因素之一，特别是在非东亚亚洲人口中，”圣裘德部主席，Pharm.D。药学科学。“但我们还发现TPMT变体并不完全解释巯基嘌呤的不耐受，特别是在东亚血统患者中。”

在这项研究中，需要巯基嘌呤减少50%以上的患者中，有6%既没有遗传TPMT也没有遗传NUDT15变异。Relling说:“为了提高巯基嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性和有效性，还需要发现其他基因和非基因因素。”

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