细胞如何使用复杂的信令机制来控制干扰素的产生

免疫系统具有微妙的平衡来维持。当某些感染的细胞检测到侵入者时，它们使用称为干扰素的分子对身体的防御。免疫系统通过立即提高其一般抗病毒防御并同时启动更专业的二级反应来响应这一拉力响应。但是，必须精细调整干扰素生产：太多可以挑起免疫细胞，以不分青红皂白地攻击身体自身的细胞。

I型干扰素在免疫防御中起着这种重要作用，身体具有三种已知的途径，以响应微生物感染而引发其产生。霍华德休斯医学院（HHMI）科学家的新研究发现，所有三个途径都使用共同的机制来与之沟通蛋白质开启I型干扰素产生基因。

“I型干扰素的诱导必须受到严格调节的，因为过量生产可以导致狼疮等自身免疫疾病，”德克萨斯大学西南医疗中心的HHMI调查员陈嘉兰陈说，他领导了这项研究，该研究于1月份公布2015年30日，在期刊科学。实际上，参与这些干扰素诱导途径的许多基因中的突变与人类的自身免疫疾病有关。陈表示，更好地了解触发干扰素生产的信号级联，触发干扰素生产可以帮助科学家对这些疾病进行改善的治疗。

陈解释说，三种I型干扰素触发途径中的每一种识别出特定的感染信号。入侵病毒和细菌通常在称为细胞质的细胞的主隔间中递送和复制其遗传物质，其中通常不发现宿主DNA。称为Rig-I的传感器蛋白质检测该细胞分组室中的病毒RNA，这通常表明存在RNA病毒。可通过各种微生物引入的细胞溶质DNA，包括细菌，DNA病毒和逆转录病毒，被称为CGA的传感器检测到2012年陈的实验室。致膜结束室中的核酸也表明病毒感染，并由称为Toll样受体的传感器检测。

这三种受体中的每一个与其自身的适配器蛋白合作，以继电其消息，即侵入者存在并且需要干扰素。CGA受体与称为TRIF的适配器合作，CGA受体与适配器蛋白质刺痛的适配器合作，以及陈氏实验室在2005年被称为MAV的适配器的适配器配合使用。

陈表示，科学家们曾怀疑所有三种适配器蛋白通过激活相同的蛋白质，一种称为TBK1的酶对1型干扰素的诱导至关重要。但是TBK1可以由其他蛋白质激活而不触发干扰素生产。陈和他的同事们涉嫌必须有其他事情。

陈实验室的研究生Siqi Liu致以一种关键观察：MAVS蛋白中的部位被称为称为磷酸盐的化学基团（当刺激适配器时）存在于强烈类似于A的蛋白质的微小部分中刺痛蛋白的段。含有五个氨基酸伸展中的三种相同的氨基酸的基序，很短，通过计算分析非常难以找到。“如果你不知道你在寻找什么，那么很难找到，”陈说。“但是Siqi实际上是用她的眼睛认出来的。”

一旦他们确定了主题，研究人员在其他蛋白质中搜索了它。确保从人类和其他哺乳动物中彻底，Mavs和Sting蛋白，他们分析了所有包含的主题。它还存在于TRIF中，适配器蛋白质，其适用于有损坏的受体，以及IRF3，转向的转录因子干扰素生产。

在一系列生化实验中，科学家们表明，当感染检测蛋白质钻机和CGA信号到它们各自的衔接子蛋白，MAVS和STING时，共用基序变为磷酸化。该召唤IRF3至适配器蛋白，使其可以被激活。“基本上，适配器蛋白的磷酸化提供了IRF3的许可证被TBK1激活，”陈解释说。

生物化学实验在试管中进行，该试管允许研究人员在细节中检查蛋白质的相互作用。为了测试这些相互作用是否实际上影响了细胞的响应感染的能力，他们进行了一组新的实验，其中它们从细胞内的信号通路中操纵蛋白质，用遗传工具耗尽它们或用突变的版本替换它们。陈表示，他们的调查结果不仅适用于MAVS和STING途径，而且还支持他们的模型，而且还支持他们的模型，而且还支持Toll样受体/ TRIF途径。

“我们提供了一种机制，解释了这种关键转录因子是如何通过已知诱导I型干扰素的三种不同的通道激活的机制，”陈说。现在，他说，他的团队计划更详细地研究该机制，进一步的生化分析和结构研究。陈也对开发干扰他的团队未被覆盖的互动的小分子感兴趣。“如果我们可以产生这些途径的抑制剂，这些分子可能用作治疗剂以治疗自身免疫疾病在未来，“他说。

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