研究鉴定了某些乳腺癌和卵巢癌中有前途的药物靶标

食品和药物管理局最近对BRCA1或BRCA2基因遗传突变的卵巢癌患者的卵巢癌患者的批准是欢迎新闻，即现在有资格接受的数千名妇女。Dana-Farber癌症学院科学家的一项新研究表明，可以从药物中受益的患者池可能更广泛 - 并提供了识别它们的准备方法。

该研究，在期刊上发表自然发现，一种称为聚合酶θ（或polQ）的酶是蛋白质“途径”中的活性剂，即Olaparib靶标肿瘤细胞。发现表明乳房和卵巢癌患者的肿瘤细胞携带异常高水平的POLQ可能会对药物作出反应 - 而POLQ本身是未来疗法的邀请目标。

“约有10-15％的卵巢癌产生妇女在BRCA1或BRCA2遗传的妇女中，”Alan d'Andrea，MD，Dana Farber的基因治疗中心的联合主任和该研究的高级作者。“虽然Olaparib在这组患者中往往是有效的，但我们恰恰知道它是如何运作的。

通过揭示奥拉帕里布的生物机械的一部分，我们现在有一个理由，使其和类似药物可用于更广泛的患者。“

奥拉帕里布属于一类称为PARP抑制剂的药物，其靶向细胞修复某些对DNA损伤的机制之一。它通过攻击在BRCA1或BRCA2中进行突变的肿瘤细胞中的关键脆弱性。

BRCA1和2专门用于在DNA分子的两条链中进行修复 - 一种关键活动，因为这种破损可以对细胞的遗传编程造成严重破坏。在继承BRCA基因的突变版本的人中，双链DNA修复的过程减少，但不存在缺陷。细胞可以激活由称为PARP（多ADP核糖聚合酶）的蛋白质控制的备用修复途径。然而，这是一个不完美的解决方案：虽然BRCA1和2举例说明了质量制作，但PARP团队更像是一种渗透力学，即使它修复了其他人，也会引入新的DNA错误。

在乳房和卵巢癌细胞，BRCA突变代表击败其继续存活，因为它增加了对DNA损伤的易感性。通过针对由PARP控制的备用修复途径，奥拉帕里布和类似药物提供罢工。通过修复途径功能障碍，所得到的DNA损伤的积累提供了罢工。

虽然研究人员知道Olaparib靶向PARP途径，但它们不确定它和其他PARP抑制剂的工作。要查找，首先作者Raphael Ceccaldi，D'Andrea的实验室的博士学位，丙烯蛋白的癌细胞，其水平在BRCA1或2突变时被击落的蛋白质。经历最大增加的蛋白质是波动。

“我们理论调整波尔克的崛起正在弥补BRCA的损失，并且它参与了DNA修复，”D'Andrea备注。“随访实验证实了他们的假设：当他们在用BRCA缺乏乳腺癌中关闭POLQ或PARP在小鼠中的活动时，肿瘤细胞死亡。另一组实验产生了特别戏剧性的结果：交叉育种BRCA缺陷小鼠PolQ缺陷的小鼠导致孕概念不久死亡的胚胎。随着DNA修复途径出现不动，胚胎的细胞无法生存。“

这些实验将POLQ鉴定为PARP DNA修复机械的Linchpin。PARP本身更像是损坏的Finder而不是损坏固定器;它的作用是将POLQ和修理尸体的其他元素指向损坏的部位。

“发现这一点癌细胞BRCA突变完全依赖于POLQ，持续存活 - 并且正常细胞不暗示，POLQ可能是新疗法的理想目标，“D'Andrea备注现在正在努力发展此类疗法。”

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