首次发现雌激素受体和辅激活剂的相互作用

50多年来，贝勒医学院分子和细胞生物学系主任伯特·奥马利博士一直致力于了解雌激素受体，它是如何工作的，以及它是如何与细胞中的其他分子合作的。

在最近与贝勒大学生物化学和分子生物学教授Wah Chiu博士的一项研究中，O'Malley第一次可视化了900千dalton分子机器(千道尔顿是质量的测量)由受体，其辅激活剂SRC-3(类固醇受体辅激活剂3)，另一种称为p300的辅激活剂，以及它通过电子冷冻显微镜和先进的计算分析控制的DNA组成。这张3d图像揭示了这些分子之间从未见过的空间关系，并立即表明受体是如何招募共激活子并激活基因的。

他们的工作报告发表在杂志的网络版上分子细胞．

雌激素受体是一种转录因子，是细胞的主力之一，它单独或与其他蛋白质结合到特定的DNA序列上，从而控制DNA中的信息转录成信使RNA合成细胞新蛋白质的速率。尤其是雌激素受体α，它能促进细胞生长。

奥马利说:“这是导致乳腺癌和其他女性癌症的主要因素之一。”“我们了解这是如何运作的，这是非常重要的。以前没有人见过完整的雌激素受体——要么连接在DNA上，要么与辅助激活剂处于功能状态，这可以促进细胞的生长。”

Chiu是电子显微技术的先驱，他说这种分子机器本身在解决和验证结果方面提出了重大的技术挑战，因为它的结构可变性实际上是其功能固有的。

他说:“通常，大多数蛋白质在空间中具有一致的结构。”“但在这种情况下，这台机器中的蛋白质似乎具有不同的构象。我们已经开发了一种新的计算程序来对图像进行分类，这样我们就只对那些具有统一构象的图像进行平均，以便计算其3d图像。”

O'Malley受到这张3d照片的启发，设计了多个生化实验来验证这个模型，并扩展了对其功能机制的理解。

“这是两方面的成功，”奥马利说。“我们在实验室里制造了蛋白质，检查了它们的功能，并在DNA上形成了复合物。但如果没有Wah的专业技术，我们无法了解它们的样子和工作原理。”

“伯特开发了一种生物化学方法来纯化许多蛋白质，这些蛋白质共同起着分子机器的作用。在这种情况下，机器由三种不同的蛋白质和DNA组成。这是我们第一次发现这些分子是如何组装成功能机器的，”Chiu说。

“我们仍在努力找出更多的原因雌激素受体-α有效，”O'Malley说。“我认为我们还没有完全理解。”

“我们想拍出更好的照片，看到更多的细节，”邱说。“此外，伯特还有一个模仿细胞活动的不同条件的画廊。我们想要在这些条件下拍摄这些复合体的照片。例如，如果我们用另一种辅助激活剂取代SRC-3，在细胞的不同状态下激活不同的基因，会发生什么?”

“这个项目听起来可能只是把一些生物分子放在一起，然后拍一些照片。然而，这个项目从头到尾花了三年多的时间，”奥马利说。他说，他们希望研究其他激素受体，以及它们在细胞中如何作用于其他基因。