巨噬细胞可能在黑色素瘤对BRAF抑制剂的抵抗中发挥关键作用

在过去的几年中，有针对性的疗法 - 直接影响癌症进展的特定基因和蛋白质的药物 - 已被批准用于各种各样的癌症，包括黑素瘤，最致命的皮肤癌。现在，Wistar Institute的研究人员发现了一种方法，其中黑素瘤对特定形式的靶向治疗变得抗性，并且了解这种现象可能导致新的黑色素瘤目标或促使这些治疗的新设计。

该研究结果由期刊发布临床癌症研究。

当靶向疗法首次批准用于治疗癌症时，它们被称为不同类型的癌症的潜在“固化”，并且可以旨在瞄准负责癌症的突变，同时保留健康，未经用细胞。如果是黑色瘤，基因Brafv600e / k似乎是一个特别有希望的靶标，因为该基因在大约40％至50％的黑色素瘤中突变。然而，虽然接受靶向靶向BRAF突变的药物的突变患者患有略微长时间的患者，但它们通常在几个月内复发。

"We once thought targeted therapies could be a 'magic bullet' for cancer treatment, but we've learned over time that this simply is not the case, especially with regard to BRAF inhibitors for melanoma," said Russel E. Kaufman, M.D., president emeritus of The Wistar Institute and lead author of the study. "We felt it was important to examine the tumor microenvironment to provide one possible explanation for why patients become resistant to targeted therapy in order to guide treatment decisions and perhaps arrive at better, more effective therapies."

Kaufman和他的研究团队决定专注于巨噬细胞，一种白细胞，被免疫学家绰号为“PAC MAN”，因为它周围和“吃”各种类型的细胞碎片，类似于街机特征。巨噬细胞是黑素瘤中最丰富的炎症细胞，它们的存在与疾病所有阶段的患者结果同时相关。在本研究之前，黑色素瘤相关的巨噬细胞与癌症进展有关癌症进展，但它们在本研究之前没有适当定义对BRAF抑制剂的作用。

通过使用体外细胞共培养系统和许多分析程序来评估黑色素瘤细胞和巨噬细胞以确定水平癌症增殖和细胞死亡。研究人员还使用了两种小鼠临床前模型，以确定使用巨噬细胞作为靶点是否能够增加BRAF抑制剂的有效性。

研究人员发现，BRAF抑制剂在巨噬细胞中激活丝裂剂活化的蛋白激酶（MAPK）途径。细胞使用该途径来帮助细胞表面上的受体与细胞内的DNA通信以产生蛋白质。在这种情况下，途径的激活导致血管内皮生长因子（VEGF）的产生，这是与肿瘤生长密切相关的信号蛋白，因为它促进了肿瘤需要存活的血管的形成。VEGF在巨噬细胞中产生反过来激活MAPK途径黑色素瘤细胞，从而刺激了生长癌细胞。

通过这些信息，研究人员发现阻断MAPK途径或VEGF信号传导似乎反转巨噬细胞介导的电阻。靶向巨噬细胞还增加了小鼠和人肿瘤模型中BRAF抑制剂的抗肿瘤活性。相反，黑色素瘤中巨噬细胞的存在能够在治疗后预先复发。

“这项研究使我们对这些抑制剂可以对患者进行的偏离目标效果的重要洞察，”Kaufman说。“通过这段信息，我们已经确定了这些偏离目标效果中的一个重要性，并且从这里，我们可以决定正确的方法是针对巨噬细胞本身或设计新的BRAF抑制药物不激活巨噬细胞。“

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