新发现的大脑通路颠覆了解剖学，可以解开抗精神病药之谜
感觉、运动和认知信号来自大脑皮层，并在基底神经节进行处理，这一点已经“为人所知”几十年了。基底神经节发出信号，这些信号通过丘脑返回到皮层。
但根据一项对动物模型的新研究，情况并非总是如此。的基底神经节也可以直接与皮层对话，不需要丘脑。
这一研究结果发表在本周的自然，颠覆了经典的解剖学，并为精神分裂症等精神疾病提供了可能的新见解。
“我们在大脑中发现了一条没人知道存在的通路，”哈佛医学院爱丽丝和罗德曼·w·穆尔黑德三世神经生物学教授、该研究的资深作者贝尔纳多·萨巴蒂尼说。
“我们的研究结果重新定义了基底神经节的结构和皮层下-皮层反馈的机制，这对协调运动行为和奖励学习绝对至关重要，”该研究的第一作者Arpiar Saunders说，他在Sabatini实验室读研究生时进行了这项工作。桑德斯现在是英国皇家医学院遗传系史蒂文·麦卡罗尔实验室的博士后研究员。
作者说，从基底神经节到大脑皮层额叶区域这一意想不到的捷径也可以解释长期以来关于抗精神病药物如何起作用的谜团。
地下室的一盏灯
研究人员认为，基底神经节帮助生物决定在特定时刻如何移动和行为，包括控制自愿运动、程序和奖励学习，以及习惯的形成和打破。
许多运动或行为障碍的根源都在大脑的这个区域，从强迫症到帕金森病。
桑德斯说:“这些皮层下区域在许多神经和精神疾病中所起的作用正在继续得到重视。”“更好地理解它们是如何组织的真的很重要。”
不幸的是，皮层下区域非常复杂，很难研究。
“如果你把大脑想象成一个房子，这些区域就是真正肮脏的地下室，东西到处都是，没有被组织在盒子里，而我们只有这个小小的手电筒，”他说。
桑德斯说，随着近年来新的研究工具的发展，神经科学家倾向于首先将它们应用于他们最了解的大脑区域。他希望将这些理论应用于“长期以来一直未被充分研究的深层大脑基底结构”。
当桑德斯在萨巴蒂尼实验室里摆弄病毒和显微镜时，他发现了从基底神经节核心(称为苍白球)投射到大脑的神经元额叶皮质．他吃了一惊。
在确认这些快捷神经元确实是基底神经节的一部分后，Saunders和Sabatini意识到已经被接受的模型需要更新。
那么这些新的快捷神经元是什么呢?
他越看越明白。科学文献中充斥着关于纹状体研究的奇怪结果，以及其他一些暗示，表明公认的模型并不能解释基底节区如何工作的一切。
桑德斯说:“我们对这种意想不到的输出途径感到兴奋，因为它可能解释了人们在纹状体中看到的一些奇怪现象。”
快捷神经元被证明有两种口味，ChAT+和ChAT-，这取决于它们负责制造神经递质乙酰胆碱的蛋白质的表达。
通过一项名为光遗传学的技术，研究人员可以利用光、关闭所需基因的病毒、高分辨率成像和其他技术来刺激特定的细胞，桑德斯能够分别研究实验室小鼠大脑中的两种神经元类型，也可以同时研究它们。他记录了基底神经节的一些物理、化学和电生理特性，并修改了基底神经节的接线图。
萨巴蒂尼实验室的研究生伊恩·奥尔登伯格(Ian Oldenburg)现在是加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的博士后，他研究了“快捷神经元”如何控制清醒小鼠的皮层。
桑德斯进一步惊讶地发现，ChAT+神经元会产生两种功能相反的神经递质。一种叫做GABA的递质倾向于抑制细胞，而另一种叫做乙酰胆碱的递质倾向于刺激细胞。这是一个团队仍在努力解决的难题。
研究小组在猕猴身上发现了同样的快捷神经元，这就增加了人类也拥有这种神经元的可能性。
接下来，萨巴蒂尼想要了解在这些大脑区域中谁在和谁说话，包括皮层中的哪些细胞在倾听来自苍白球的快捷输入，以及ChAT+/-神经元如何与先前已知的神经元协同工作。这将有助于研究小组更全面地了解这些神经元的功能以及它们所起的确切作用。
萨巴蒂尼说:“我认为这种途径对动物测量环境并决定下一步做什么和什么时候做很重要。”“我们还有几年的工作要做，才能确定这一点。”
黑盒
萨巴蒂尼的父亲是一位著名的细胞生物学家，有一次他问他神经抑制剂是如何起作用的。神经抑制剂也被称为抗精神病药或主要镇定剂，用于精神分裂症和双相情感障碍患者，以缓解幻觉和其他精神病症状。
“我越想越觉得这是个好问题，”萨巴蒂尼说。“我们真的不知道。”
许多研究人员怀疑精神分裂症是由大脑中过多的多巴胺活动引起的。抗精神病药物通过改变2型多巴胺受体来进行补偿。大部分多巴胺——高达85%——集中在基底神经节。
“但当你想到精神分裂症时，你会想到认知障碍，涉及执行功能和前额叶皮层萨巴蒂尼指出。精神分裂症患者的大脑皮层有明显的变化。
是什么将基底神经节中的多巴胺-2受体与前额叶皮层的变化联系起来的?研究人员提出了各种理论。
萨巴蒂尼说，桑德斯的发现现在将不同的观察结果与“一个突触的跳跃”联系起来。
萨巴蒂尼说:“推测这种途径可能与抗精神病药物的作用有关，这似乎很自然。”“我认为这一定程度上回答了我父亲的问题。”
他的团队还没有证明这是否正确。
他们已经证明了基底神经节到皮质的直接通路对抗精神病药物很敏感。其他研究表明，在精神分裂症患者中，与快捷神经元相连的皮层细胞出现了问题，而精神分裂症患者表现出由快捷神经元释放的神经递质发生了变化。
但联系并不等同于原因。该团队仍在试图测试抗精神病药物是否真的依赖于这一途径起作用。
萨巴蒂尼说:“这是我们想做的事情，我们希望其他人也能效仿。”
他解释说，部分问题是精神分裂症很难在动物身上建模，包括老鼠。老鼠的大脑很像人类的大脑，但在前额叶部分不太像皮质．
如果该途径确实在精神分裂症或其他疾病中发挥作用，它将为研究人员提供一个开发更好治疗方法的新目标。例如，目前的抗精神病药物，如果长期服用，可能会导致类似帕金森的症状。
桑德斯说:“苍白球是感觉、运动和边缘信号的真正十字路口。”“改变这一区域活动的抗精神病药物可能以某种通用的方式起作用。更好地了解这些部分可以让我们开发出针对特定元素的更安全的药物。”
进一步探索
