研究人员说，皮肤肿瘤会产生特定的突变来抵抗药物

在晚期基底细胞癌患者中，他们的皮肤癌在普通药物治疗后会萎缩或消失，约20%的患者会在几个月内复发，因为癌细胞对治疗产生耐药性。这种情况让病人和他们的医生都感到沮丧。

现在，斯坦福大学医学院的研究人员已经确定了癌细胞的特定突变，这些癌细胞赋予药物的抗性，Vismodegib在品牌名称erivedge之下。他们还表明，另一类称为Gli拮抗剂的药物，可以能够成功地解决耐受抗性的癌症。他们说，该发现可以加速在诊所中使用Gli拮抗剂。

“这项研究揭示了肿瘤如何发展以发展耐药性的机制，并且已经帮助我们对我们的患者进行个性化的癌症遗传和治疗，”皮肤科教授博士博士博士说。“现在，我们现在可以识别这些人们即使在开始治疗之前也可能受益于联合治疗。”

描述了研究结果的论文于3月9日公布癌细胞。oro;Jean Tang，MD，Phd，皮肤科副教授;安妮昌，MD，皮肤科助理教授，分享高级作者。Postdoctoral Scholar Scott Atwood，博士，Kavita Sarin，MD，Phd，皮肤科助理教授，分享领先作者。

大约200万个新案例基底细胞癌每年在美国诊断患有该国最常见的癌症。大约一半的高级基础细胞癌患者将对Vismodegib作出反应，属于一类称为平滑抑制剂的药物化合物。约有20％的响应者将继续迅速造成对药物的抵抗力。

基础细胞癌是唯一依赖于被称为Hedgehog途径的细胞信号级联的不恰当激活。阻断这条通路上的信号将阻止癌细胞的生长和扩散。Hedgehog途径在正常发育中起着关键作用。它也被发现在许多其他癌症中异常活跃，包括胰腺癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌，以及一种叫做成神经管细胞瘤的脑癌。

多米诺骨牌效应

像刺猬途径一样的信号传导级联可以想象为地板上的一系列直立多米诺骨牌。在末端点击一个多米诺会导致链条反应在线，直到所有多米诺骨牌都倒塌。以这种方式，通过特定蛋白的顺序激活，在细胞外部传输到细胞中，直到完成特定动作。

Vismodegib结合并灭活Smoothened (Smo)，这是Hedgehog途径中的一个关键蛋白质。在多米诺骨牌的类比中，Smo是信号链中的第一个瓦片。2012年，vismodegib成为美国食品和药物管理局批准的首个用于治疗晚期和转移性基底细胞癌的Smo抑制剂。

Smo是一类称为G蛋白偶联受体的蛋白质的许多成员之一。这些受体坐在细胞的表面上并在细胞膜上翻译外部信号以控制蜂窝方法，如生长和分裂。然而，蛋白质可以开发允许其逃避抑制剂的突变。

研究人员从15名患者中检查了44个Vismodegib抗性肿瘤中的基因表达模式。（每种肿瘤都可以具有明显的遗传概况。这表明了癌细胞响应于治疗而没有切换到其他癌症相关的途径，而是据说是一种继续传递信号的方法。

逃避行动

然后，他的同事然后测序了编码蛋白质指令的基因组中的细胞“展开或区域。他们在刺猬途径中的29个蛋白中发现了突变。其中，Smo是最常见的蛋白质：它在14个肿瘤样品中的六种中突变，表明蛋白质中的突变是基础细胞癌克服Vismodegib治疗的主要方式之一。

在进一步调查后，研究人员发现与Vismodegib抗性相关的SMO中的两种主要突变。一类包括抑制剂结合的蛋白质区域中的突变。该区域的四个突变停止了Vismodegib与Smo结合。

第二类突变有点意外。“我们发现，特定的氨基酸残基将粘合在一起以保持蛋白质以无活性构象，”Oro表示。“这些就像小泉水。当这些氨基酸发生突变时，SMO蛋白变成了所谓的，而是无论它从途径上游接收的信号如何。”研究人员在抗性肿瘤中发现了该蛋白质区域的四个突变。

最后，研究人员在实验室中增长了Vismodegib抗性和可启动的细胞。他们发现，在Vismodegib的存在之外，蛋白质中具有两类突变的肿瘤比具有未传养的Smo蛋白的细胞更快地增长。此外，用靶向Smo下游的一部分的抑制剂治疗细胞，即使在具有突变的细胞中，也阻止了途径的活化。研究人员说，这些叫血糖拮抗剂称为Gli拮抗剂的抑制剂可能是治疗Vismodegib抗性肿瘤的有效途径。

个性化疗法的计划

oro和他的同事现在正在使用有关的信息突变作为指导患者治疗决策的一种方式。

“我们刚刚在斯坦福癌症研究所开始了一个个性化的基因组学诊所，”Oro说。“我们的期望是，患者将进入，使其肿瘤测序并随后获得他们类型的癌症的最佳治疗方法。最终我们想为许多类型的皮肤癌，包括黑色素组和鳞状细胞癌”。

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