研究揭示了癌症突变的机制

圣地亚哥超级计算机中心(SDSC)和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心(Moores Cancer Center at the University of California, San Diego)的研究人员首次描述了由表皮生长因子受体(EGFR)基因中众所周知的“抗性”突变引起的癌症发展的分子机制。

虽然这些突变人们知道它们已经很长时间了，但关于它们为什么会致癌或使某些药物无效的问题仍然没有答案。

研究，称为“表皮生长因子受体（EGFR）外显子敏感性的分子决定因素（EGFR）19和20突变体在非小细胞肺癌中，”并在线在线发表Oncotarget，展示了肺癌中发现的EGFR突变的计算机建模如何阐明其分子作用机制，从而优化治疗药物的选择。

在该蛋白质的结构分析的基础上，科学家们证明了EGFR基因内的特异性突变在EGFR的两个二聚体亚基之间提高了静电相互作用，以“活性”状态稳定，导致癌症。这样的发现表明，具有通常的小分子抑制药物的EGFR相关的肺癌不会成功（患这些突变的患者通常耐受这些药物），而干扰EGFR二元化的抗体将是有效的。

“突变是一个氨基酸的替代物，或者将一组相邻的氨基酸或一组不同的氨基酸，”SDSC的研究科学家以及UC San Diego Moores癌症中心和神经科学部。“蛋白质具有适应可能的突变的机制，并且在许多情况下，蛋白质存活并可以满足它们的一些功能。同时，可能发生一些重要的变化。例如，蛋白质可以永久性活跃，以及这种活动会导致细胞的过度生长，最终对癌症。“

Tsigelny补充说：“不考虑基因中特定突变的临床治疗，而是将所有突变治疗在特定基因（如EGFR）中，是一个”击中或错过“游戏，因为它们仅基于关于其他患者以前对药物治疗作出反应的观察数据。“

这项研究也很重要，因为它解释了为什么在治疗过程中获得了一些EGFR的新突变肺癌与小分子EGFR抑制剂，如厄洛替尼-导致耐药性和患者死亡。

“身体并不认为肿瘤是有害的，而是把它们当作需要保护的正常器官来对待，”Tsigelny说。“这推动了导致耐药性的突变的发展。”

现成的治疗

此外，正在开发出新的药物来治疗抗性突变，但本文研究的具体方法尚未与这些新药进行治疗。相反，该研究表明，可以使用现有的药物（靶向EGFR的抗体），表明可能存在现成的处理。

模型预测结果与临床结果一致。根据基于计算机的结构模型预测，当使用包含EGFR抗体西妥昔单抗的方案治疗时，2例分析的特异性耐药性突变患者获得了部分缓解。其中一名患者在3.5年后继续恢复良好。

“这些研究表明了一种原则上的计算机建模能力，以便用于选择个人治疗的能力，”高级副主任（临床科学），高级副主任（临床科学），高UCSD Moores的个性化癌症疗法中心主任razellekurzrock癌症中心，本文的高级作者。“需要进一步调查较大的患者群体。”

Tsigelny和Kurzrock都同意这一发现是SDSC与河流癌中心之间的合作力量的重要例子，并且这种建模需要在肿瘤上进行研究，并且涉及癌症的多种不同基因。

---

---