双重治疗的1-2拳击倒耐药肺癌

加州大学旧金山分校的科学家们利用一个难得的机会，彻底分析了一个对靶向药物治疗产生耐药性的肺癌患者的肿瘤，找到了一个解释耐药性的生物逃生口，并在老鼠身上开发了一种关闭它的策略。

在实验中，将患者服用的药物与另一种阻断新发现的耐药途径的化合物相结合，研究人员能够持久地清除植入耐药肿瘤细胞的小鼠体内的癌细胞。

这项新研究的资深作者、医学助理教授、UCSF Helen Diller家族综合癌症中心(HDFCCC)成员、医学博士Trever Bivona说:“即使是对传统标准的靶向治疗有反应的癌症，耐药性也已经在发展。”“在这项工作中，我们已经开始破解为什么靶向治疗后残留疾病仍然存在的问题。”

10%到35%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者携带一种基因突变，该基因编码一种叫做表皮生长因子受体(EGFR)的细胞表面蛋白。顾名思义，正常情况下，当生长因子蛋白锁定在表皮生长因子受体上时，受体就会发出信号，促使细胞分裂和增殖。但是在非小细胞肺癌中发现的EGFR突变导致受体被卡在一个“开”的位置，导致细胞猖獗增殖。

在过去的十年中，erlotinib(商品名特罗凯)等药物精确地靶向EGFR并抑制其活性，已经使efgr突变NSCLC的治疗超越了化疗，但仍存在重大挑战。多达30%的患者对表皮生长因子受体抑制剂表现出所谓的主要耐药性，这种药物没有可检测到的效果。在有反应的患者中，几乎所有人都有不完全的反应导致获得性耐药性，在这种情况下，耐药细胞在治疗中存活下来，形成残余的，通常是致命的肿瘤。

了解获得性耐药性的生物学基础已被证明是困难的，部分原因是晚期肺癌患者很少接受手术，这使得科学家几乎没有耐药肿瘤可用于研究。但如在线版所述细胞的报道2015年4月2日星期四，加州大学旧金山分校的一个研究团队最近获得了一个手术切除的肿瘤，该肿瘤来自一名egfr突变肺癌患者，该患者对厄洛替尼有明显但不完全的反应。

在第一作者Collin Blakely(医学博士，UCSF临床讲师)和Evangelos Pazarentzos博士(博士后研究员)的带领下，研究小组使用下一代基因组测序分析了来自这种肿瘤的细胞，以努力了解这些细胞是如何避开厄洛替尼治疗的。他们发现肿瘤细胞保留了埃洛替尼靶向的EGFR突变，并且没有获得额外的癌症驱动突变，或已知的任何其他突变耐药性。这些结果表明，这些细胞仍然可能对厄洛替尼敏感，但已经采用了一些额外的机制来存活治疗。

当将肿瘤细胞植入小鼠体内，然后用厄洛替尼治疗时，就揭示了这一机制。这种药物有效地抑制了表皮生长因子受体(EGFR)的活性，但研究人员也观察到一种名为NF-kappa-B的途径的活性迅速增加了10倍，他们发现这种增加是由肿瘤细胞内形成的一种以前未知的生化复合物介导的。虽然主要与免疫系统有关，但越来越多的研究将NF-kappa-B通路与各种癌症联系起来。

一种被称为PBS-1086的实验药物直接针对NF-kappa-B通路，当研究人员将这种药物与厄洛替尼结合时，植入的肿瘤显著缩小，这表明像PBS-1086这样的化合物与埃罗替尼可能有助于预防egfr突变的非小细胞肺癌获得性耐药。

为克服药物而设计的联合用药方案电阻Bivona说，目前，PBS-1086在治疗特定类型的黑色素瘤中已经成为一种规范，他相信PBS-1086“有可能”在非小细胞肺癌中发挥类似的作用。

“NF-kappa-B通路被细胞对EGFR抑制剂的反应作为一种生存治疗的方式，”Bivona说。“令人兴奋的是，如果我们在使用EGFR抑制剂的同时，用一种新药物阻断该通路，我们会看到肿瘤缩小。在肺癌接受这些药物治疗的患者数量相当大，这可能是一种非常强大的辅助治疗，以最小化或消除残留疾病。”

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