线粒体中的基因组编辑可以防止疾病的遗传

线粒体疾病是潜在的遗传遗传性遗传紊乱，导致较宽的衰弱条件，目前没有治愈。在一项研究中公布的4月23日在杂志中细胞，Salk Institute研究人员通过基因编辑技术报告了第一次成功尝试，以防止与多种人体线粒体疾病相关的突变线粒体DNA从母亲从母亲传递到小鼠的后代。

索尔克生物研究所的资深研究作者Juan Carlos Izpisua Belmonte说:“这项技术的基础是将mRNA单次注射到母亲的卵母细胞或早期胚胎中，因此可以很容易地在世界各地的体外受精诊所实施。”“由于线粒体DNA突变也与神经退行性疾病、癌症和衰老有关，我们的技术可能在防止致病突变传播给后代方面具有广泛的临床意义。”

线粒体被称为细胞的发电站，因为它们产生了细胞的大部分能量供应。人体内的每个细胞都含有1000到10万个线粒体DNA拷贝，线粒体DNA只通过母体遗传传递。在大多数患有线粒体疾病，突变和正常的线粒体DNA分子在细胞中混合在一起。高比例的突变线粒体DNA可以导致各种器官的退化和灾难性失效，导致严重的健康问题，如癫痫发作，痴呆，糖尿病，心力衰竭，肝功能障碍，视力丧失和耳聋。

目前，防止从母婴传播小组患儿的疗法是有限的。胚胎的遗传筛查仅部分降低传递线粒体疾病的风险，这是一种叫做线粒体疾病的风险线粒体替代疗法在该项目中，健康的线粒体由另一名捐赠者提供。该项目正在美国进行评估，不久将获准在英国使用，但由于它涉及结合来自三个不同个体的遗传物质，因此引发了伦理、安全和医学方面的担忧。

在新的研究中，贝尔蒙特和他的团队证明了一种替代方法的治疗承诺，可以通过使用称为限制性内切核酸酶和缩略的DNA切割酶直接校正线粒体中的突变DNA。这种基因编辑方法可能比线粒体替代疗法更安全，更简单，更为伦理，因为它不需要供体蛋。酶被设计用于靶向特定的突变的DNA序列并引入精确的切割，该切割在留下正常线粒体DNA的同时破坏突变的线粒体DNA，从而将平衡移位在线粒体中的健康遗传状态。

为了测试这种方法，研究人员使用了一种小鼠模型，其携带两种不同类型的线粒体DNA和设计的汗腺和限制性内切核酸酶来靶向并仅在这些小鼠的卵中摧毁一种类型的线粒体DNA。这种方法降低了靶向线粒体DNA的水平，同时保留了未标准的线粒体DNA。然后将注射的小鼠胚胎显示出正常的发育模式，然后转移到雌性小鼠，其生出患者在各种器官中具有低水平的靶线粒体DNA水平的健康幼小液。此外，幼崽表现出正常行为，线粒体功能和基因组完整性。此外，后代本身生出了幼崽，该幼崽显示出靶线粒体DNA的几乎可检测到的水平，证明了这种方法的潜力，用于防止线粒体疾病的转基因传播。

为了确认该策略的临床相关性，研究人员接下来筛选和测试了TALENs，该TALENs旨在针对引起两种疾病的人类线粒体DNA突变，即Leber遗传性视神经病变和肌张力障碍(LHOND)和神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性(NARP)。这种方法导致小鼠卵细胞中含有患者细胞遗传物质的突变线粒体DNA显著减少。贝尔蒙特说:“我们希望这种方法能将线粒体DNA突变的百分比降低到引发人类线粒体疾病的阈值以下。”

但在任何临床试验开始之前，有必要评估线粒体疾病患者卵中的方法的安全性和功效。迈向这一目标，Belmonte的团队正在与几种IVF诊所合作，以测试该技术在通过线粒体疾病患者用于研究目的的剩余人卵中。

“在我们看来，由于人类卵子中存在着成千上万的线粒体DNA拷贝，线粒体DNA的双链断裂通常会导致这些分子的消失，我们相信，选择性消除生殖细胞中突变的线粒体DNA可能比核基因组编辑更安全，因此可能代表着人类胚胎研究和使用这些新技术的起点，”贝尔蒙特说。

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