研究人员识别负责使疟疾寄生虫耐药性的分子机制

Notre Dame大学研究人员领导了一个国际团队，识别负责使疟疾寄生虫的分子机制抵抗蒿蛋白，是抗疟药的领先类药物。

据世界卫生组织2014年世界疟疾报告称，估计有19800万个疟疾患者，患有33亿人口，患有感染的风险。虽然疟疾的影响仍然很重要，但统计数据反映了全球疟疾负担的相当大减少。自2010年以来，疾病传播已减少30％，由于疟疾引起的死亡率降低了几乎一半。

青蒿素是强大的药物，具有对疟原虫疟原虫的所有目前药物的最快速行动，寄生虫物种导致最危险的疟疾形式。青蒿素组合疗法（行为）现在是全球标准治疗，适用于P.Malciparum Malaria。不幸的是，在东南亚的五个国家发现了对蒿蛋白的抵抗。沿着柬埔寨 - 泰国边境，P. falciparum现在抵抗最多抗疟疾药物。青蒿素抵抗构成了严重的全球威胁疟疾控制并消除。

“疟疾疟疾感染有两阶段。在第一阶段，”环“寄生术阶段在血液中循环，在第二阶段，在身体组织中的”成熟“寄生虫阶段螯合剂中，”解释说：KasturiHaldar，Rev. Julius A. Nieuwland生物科学教授和詹姆斯C.Carsons和Carrie Ann Quinn董事，用于稀有和被忽视的疾病。“青蒿素在治疗方面非常有效疟疾很快，因为它们瞄准第一个环阶段。当患者服用药物时，它们的FEVERS迅速减少，并且寄生虫被迅速消除。“

虽然青蒿素已被广泛使用和调查，但没有人完全理解它们如何运作或为什么出现临床抗性。实验室研究表明，蒿素总是活跃于组织中沉淀的成熟寄生虫阶段，但临床医生观察来自感染早期患者的患者的抗性感染。此外，先前的基因组宽协会研究对抗蒿素抗性相关的恶性疟原虫鉴定的基因，但它是未知的基因如何工作。该Notre DAME-LED研究确定了临床影响的环形阶段中青蒿素的靶标，以及如何将PFKELCH13的基因，用于跟踪寄生虫的抗性的显性标记，导致野生素素抗性。

“我们观察到称为磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）的脂质的水平耐甲状腺素抗性P. falciparum而不是青蒿素敏感菌株，”生物科学博士后助理和联合第一作者学习。“这种脂质是通过称为PFPI3K的酶产生的。我们发现氨化蛋白阻断这种激酶产生PI3P脂质。”

“我们还发现寄生虫中存在的激酶的量由基因Pfkelch13控制，”Mbengue说。“基因中的突变增加了激酶水平，这又增加了PI3P脂质水平。寄生虫中存在的PI3P脂质水平越高，孕产妇素抗性的水平越大。我们还在没有基因突变的情况下研究了寄生虫中的脂质水平并且观察到，当PI3P脂质水平人为方向增加时，寄生虫仍然变得比例抗性。“

“我们的结果特别重要，因为我们研究了柬埔寨的临床寄生虫，其中蒿属植物抗性高度普遍，”Souvik Bhattacharjee，South and Productor教授生物科学和本文的联合第一作者。“We collaborated with researchers and clinicians in Asia, Europe and the U.S. The local collaborators at the Boler-Parseghian Center for Rare and Neglected Diseases include Rob Stahelin at IUSM, Olaf Wiest in the Department of Chemistry and Biochemistry, the Computer Assisted Molecular Design Core, Shahir Rizk in the Department of Biological Sciences and the Genomics and Bioinformatics Core. This was true cooperation over several years at both the international and the local levels."

当被问及这项研究的下一步时，Bhattacharjee说：“目前有两种克服选项青蒿素抵抗性。与我们的同事们在Notre Dame，Eli Lilly＆Co Co.和Mathia venture的药物中使用，我们需要发现通过阻断激酶的功能来杀死寄生虫，使PI3P脂质制备或破坏激酶本身的产生。“

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