研究小组发现致癌HER2蛋白的主开关

赫赛汀一直被吹捧为治疗HER2阳性乳腺癌的神奇药物。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌，由HER2蛋白的过量分泌引起。然而，并不是所有这些患者都对这种药物有反应，许多有反应的患者最终会产生耐药性。

由梅奥诊所领导的一组研究人员发现了一种很有前途的方法来绕过这一障碍。他们在HER2中发现了一个小位点蛋白质这使它能够形成一个分子开关，引发一系列事件，使正常细胞发生癌变。研究人员表示，破坏这个地方可以阻止细菌的生长乳腺癌细胞甚至比目前临床使用的药物更有效。他们的研究出版于国家癌症研究所杂志．

“这项研究是第一个将HER2二聚的特定序列作为可能的抗癌靶点的研究，”该研究的高级作者Ruth Lupu博士说，她是梅奥诊所的实验病理学、实验室医学、生物化学和分子生物学教授。“这一发现不仅对乳腺癌有益，对其他HER2水平异常的癌症也有好处，比如卵巢癌、胃癌和前列腺癌。”

每五个乳腺癌中就有一个是HER2阳性，这意味着她们有太多的HER2基因副本和/或产生太多的HER2产物，即人类表皮生长因子受体2 (HER2)蛋白。像HER2这样的受体闲置在细胞表面，只有在与自身或蛋白质家族的其他成员配对后才会活跃起来。这些配对创造了一种分子钥匙，打开了进入细胞的通信通道，以刺激增殖和生长。当周围有太多的HER2时，即使不应该，蛋白质也会配对，并发出持续的信号流，告诉细胞生长失控。

HER2的发现及其在乳腺癌中的作用导致了几种疗法的发展，这些疗法专门针对其转化细胞的能力。曲妥珠单抗(商业上称为赫赛汀)、帕妥珠单抗和西妥昔单抗共同显著延长了her2阳性乳腺癌女性的生命。但没有一种治疗方法专门针对HER2细胞结合或与其他蛋白质结合的能力，这是肿瘤生长的关键第一步。

卢普博士假设HER2的激活是通过一个“功能位点”发生的，这是蛋白质的一部分，最终负责与自身或同一受体家族的其他蛋白质形成配对。如果存在这样一个位点，那么阻断它将使HER2失效，停止活动肿瘤的生长和转移。卢普博士和她的同事们研究了蛋白质序列并发现一个区域似乎参与了HER2的二聚化。

他们在这个区域进行了一系列的缺失，最终锁定了一个只含有16个氨基酸的区域，这些氨基酸是蛋白质的组成部分。研究人员表明，与野生型HER2不同，缺少这一短序列的突变蛋白不能转化正常细胞到癌症。最重要的是，当他们加上这个突变蛋白对her2阳性乳腺癌他们发现它阻止了这些细胞的生长，克服了使它们具有攻击性的分子组成。与此同时，他们用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和西妥昔单抗治疗her2阳性细胞，发现her2突变体优于所有三种her2靶向治疗。

卢普博士说:“我们的研究表明，这种蛋白质序列是一个可药物化的靶点。”“针对这一序列可能会比目前可用的其他药物产生更广泛的影响，因为它不仅会破坏HER2，而且实际上会阻碍HER2对自身和其他家族成员的二聚化。因此，这种方法可以阻断许多致癌信号进入细胞的不同途径。”

卢普博士和她的同事们目前正在相关动物模型中确认HER2突变体的抗肿瘤活性，这是研究进入临床试验之前的必要步骤。他们还在研究药物，如模拟剂、靶向抗体和小分子，这些药物可以特异性地阻断HER2致癌潜能的位点。

---

---