发现可以帮助扭转在一些年轻的白血病患者糖皮质激素抵抗

圣裘德儿童研究医院的科学家领导的研究人员已经确定了一个机制,帮助白血病细胞抗糖皮质激素,这一发现奠定了基础,更有效的癌症治疗和可能的自身免疫性疾病。研究结果显示在线今天在《科学》杂志上自然遗传学。

研究集中在糖皮质激素一个类的类固醇激素。这些激素化疗鸡尾酒的关键成分,有助于推动长期生存的最常见的儿童癌症在圣裘德全国85%和94%左右。年轻的急性淋巴细胞白血病(所有)病人的癌症是抗类固醇不太可能生存。然而阻力的原因往往是未知的。

在这项研究中,科学家们发现一种机制负责大约三分之一的类固醇阻力与所有儿童和青少年。还需要更多的研究来确定这个过程是在工作中与所有的成年人,在类固醇阻力更为普遍和长期生存滞后。

“基于这些发现,研究已经开始确定小分子有可能逆转糖皮质激素抵抗,导致更多有效的治疗和增加生存,”该论文的通讯作者,威廉•埃文斯Pharm.D。圣裘德制药部门的成员。“糖皮质激素被广泛用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、结肠炎和其他自身免疫性疾病。这意味着这些结果有可能广泛的患者受益。”

这项研究包括骨髓细胞从444年新发现所有病人在st . Jude接受治疗或临床试验由荷兰儿童肿瘤组和德国合作学习小组的童年。细胞也被收集在诊断和复发从49儿科患者参与临床试验由儿童肿瘤协会组织的。

通过搜索整个基因组,研究人员发现差异基因活性或表达在白血病细胞敏感或耐类固醇。半胱天冬酶1 (CASP1)和NLRP3基因与增加抗类固醇细胞反应活动。NLRP3使一种开关或激活CASP1蛋白质。

研究人员还发现了基因活动增加的一个原因。细胞基因可以锁定在“关”的位置通过添加甲基使用过程称为DNA甲基化。白血病细胞过度表达CASP1 NLRP3和低水平的甲基化相比,细胞与正常表达。

以前的研究已经表明,类固醇阻力是更常见的在年轻患者比新病人复发。调查人员在这项研究检查CASP1和NLRP3表达的所有患者复发,发现这两个基因的表达显著更高。

糖皮质激素杀死癌症细胞通过调节某些基因的活动,包括基因控制细胞的凋亡或自杀的途径。工作,药物必须绑定在液体内部的细胞糖皮质激素受体。受体药物运送到细胞核,类固醇和受体共同调节基因的活动绑定的DNA。

研究人员发现CASP1块分裂的糖皮质激素受体的药物结合所以块进入细胞核。“细胞过表达CASP1嚼的糖皮质激素受体,”埃文斯说。“这意味着当类固醇进入细胞,没有受体药物结合或履行治疗功能。”

确认CASP1乳沟类固醇受体是关键的类固醇阻力,研究人员设计了一个受体缺乏CASP1裂解位点。当他们介绍了转基因受体细胞表达高水平的CASP1,类固醇细胞保持敏感。

使用各种技术,研究人员表明,类固醇抗白血病细胞基于CASP1上涨或下跌的水平。超表达CASP1呈现细胞5到15倍耐糖皮质激素地塞米松和强的松。两个圣裘德药物用于治疗。

研究人员表明,减少CASP1利用基因、药理或其他方法恢复类固醇敏感白血病细胞。