破坏癌症途径可以增强新的免疫疗法

了解如何否决一种可能导致转移性黑色素瘤患者治疗失败的信号通路，将有助于医生将最近批准的免疫增强药物检查点抑制剂的好处扩大到更多的患者。

刊于2015年5月11日自然芝加哥大学的研究人员展示了这些肿瘤如何保护自己免受T细胞-免疫系统的第一线抗癌武器-通过产生高水平的-连环蛋白，一种细胞内信使。他们展示了-连环蛋白如何预防T细胞入侵和损害的治疗。他们还建议绕过这个障碍的方法。

该研究的作者，芝加哥大学医学和病理学教授Thomas Gajewski博士说:“这是第一个被确认的细胞内致癌途径，该途径破坏了黑色素瘤中的T细胞浸润。”“这个路径可以实现多个肿瘤躲避免疫监视的人。开发抑制肿瘤细胞内这种信号传导的策略可以帮助恢复T细胞通路，并增强免疫介导的癌症治疗的潜力。”

“用老鼠做实验，”他补充说，“我们认为我们已经找到了方法。”

Wnt/ β -连环蛋白信号通路是一种严格调控的多功能通路，参与许多细胞过程，包括细胞有关增殖和分化的决定。长期以来，人们一直认为-连环蛋白基因的突变或降解因子的缺陷与各种肿瘤类型中更严重的疾病有关，包括结肠癌、肺癌和前列腺癌以及黑素瘤。

研究人员利用黑色素瘤患者的肿瘤组织样本来搜索他们内部信息的变化。他们比较了91名没有T细胞侵袭的患者和106名T细胞驱动的炎症患者的组织。

活跃的-连环蛋白信号是两组之间的主要区别。49%阻断T细胞浸润的肿瘤有高水平的-连环蛋白信号，包括增加的6个基因的表达，这是-连环蛋白的目标。在被T细胞侵袭的肿瘤中，只有4%的肿瘤具有类似的信号模式。

接下来，从人类肿瘤转移到小鼠模型，他们揭示了激活的-连环蛋白是如何防止炎症和阻止T细胞渗透的。

这是一项技术挑战。将小肿瘤移植到健康老鼠体内会立即引发炎症。因此，该团队通过将致癌基因改变引入这些小鼠的细胞，创造了“原地”肿瘤。

利用这个模型，他们证实了表达-连环蛋白的癌症确实阻止T细胞进入肿瘤微环境。他们还发现，受保护的肿瘤部位缺少免疫系统的一个组成部分。

树突状细胞是寻找外来入侵者的“食腐者”——通常是病原体，但也包括癌细胞。他们巡逻边境地区，如皮肤、肺部和消化道。当它们发现有害微生物或细胞损伤时，它们会将这些危险信号传递到淋巴结，并将它们传递给T细胞。

“我们注意到-连环蛋白升高的肿瘤缺少一个子集树突细胞被称为CD103+，”合著者Stefani Spranger博士说，他是芝加哥大学病理科博士后研究员。“没有-连环蛋白的肿瘤细胞产生一种称为CCL4的免疫信号分子，它吸引CD103+树突状细胞。但是CCL4的表达被肿瘤细胞-连环蛋白含量高。”

接下来，研究人员使用两种检查点抑制剂——抗ctla4和抗pd - l1的单克隆抗体，这是目前可用的最有效的免疫疗法——来治疗患有癌症的小鼠。他们发现缺乏-连环蛋白的肿瘤对治疗有反应。而带有-连环蛋白的肿瘤则没有。

“这种抵抗免疫治疗的能力只能通过直接向肿瘤中注射CD103+树突状细胞来克服，”Spranger说。“通过这种干预，T细胞能够入侵并在肿瘤中积累。”

作者指出，这强烈表明，“表达肿瘤固有的-连环蛋白信号的黑色素瘤的主要免疫缺陷是CD103+树突状细胞的招募缺陷。”

Gajewski说:“了解自发抗肿瘤T细胞反应存在或不存在背后的分子机制将有助于我们预测哪些患者将对新的免疫疗法产生反应。”

“这也表明我们可以开发方法来帮助那些最初对免疫介导治疗没有反应的患者，比如直接注射他们自己的CD103+树突状细胞。”或者我们可以使用短期的集中放射治疗，这会导致肿瘤组织发炎，提高免疫警戒。人们对开发阻断-连环蛋白的药物也越来越感兴趣。”

“虽然我们的研究集中在黑素瘤上，”他补充说，“Wnt/ -连环蛋白信号通路似乎在许多类型的肿瘤中发挥作用。”

在最近的研究中，大约三分之一的患者接受免疫疗法如抗ctla4或抗pd1有反应，但结果差异很大。

“我们希望这项工作将有助于增加对免疫疗法有反应的患者的百分比，”Spranger补充说。

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