压力敏感的看门人调节血压的新机制

日本理研脑科学研究所的研究人员发现了一种调节血压的新机制。发表在分子细胞该研究将单细胞水平的事件与系统水平的效应联系起来，表明如果蛋白质ERAP1从细胞中释放并进入血流，血压会急剧下降。

因为高血压血压是中风、心脏病和糖尿病的主要风险因素，了解我们的身体是如何自然调节血压的，对于开发帮助血压保持在正常水平的治疗方法至关重要。为了达到这个目的，日本理化研究所的研究小组在发现缺乏ERp44蛋白质的小鼠血压低于正常水平后开始了他们的研究。主要作者Chihiro Hisatsune说:“我们注意到，这些老鼠和那些缺乏血管紧张素ii的老鼠有相似的缺陷，血管紧张素ii是一种能提高血压的肽激素。”“我们测量了它们的血压，惊讶地发现它比正常老鼠的血压低20%左右。”

一项直接调查显示，在这些ERp44基因敲除的小鼠中，血管紧张素ii——一种对维持血压至关重要的肽激素——比正常小鼠更快地从循环中消失，这解释了血压下降的原因。ERp44是一种多功能蛋白内质网-蛋白质在被释放到细胞的其他部分之前被折叠成适当形状的地方。为了确定为什么血管紧张素II没有留在这些小鼠的血液中，研究人员寻找与细胞内ERp44结合的蛋白质，这些蛋白质也能够离开细胞并进入血液它们可以与血管紧张素相互作用。

他们发现，erap1酶是一种氨基肽酶，它的作用是分裂血管紧张素等多肽。当内质网内的氧含量高时，erap1酶通常会与ERp44结合，当内质网环境降低时，即氧含量低时，erap1酶就会释放到血液中。在没有ERp44的情况下，敲除小鼠体内所有的ERAP1都可以自由进入其消化血管紧张素II的血流中，导致其低于正常血压在敲除小鼠中。

内质网中的氧水平会因多种因素而波动，包括细胞应激。当压力导致内质网的氧含量下降时，ERAP1就会被释放，血压就会降低以维持平衡。

相反，研究小组还发现，当全系统感染导致血压降至危险的低水平时，细胞Erp44的数量会增加。这种增加为ERAP1结合创造了更多的机会，并减少了它进入血流的机会。最终的结果是，血管紧张素留在血液中，防止血压进一步下降。

这一发现也可能对高血压的控制产生影响。当低血压触发肾素-血管紧张素系统的一系列事件时，血管紧张素II由前体肽产生，而大多数药物与之对抗高血压目标是参与这个过程的酶。“有了这个新发现，”研究小组负责人Katsuhiko Mikoshiba说，“我们现在对血管紧张素II通常如何从血液中去除以降低血压有了更多的了解，我们有了一个新的系统来研究潜在的治疗方法。”

“目前的高血压疗法，”他继续说，“针对的是产生血管紧张素II的酶。我们的研究结果为针对ERAP1和ERp44等蛋白质活性的替代方法打开了大门。我们希望我们的研究结果可以引导开发出治疗高血压疾病的新策略。”

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