改变用途的抗胆固醇药物可以改善治疗性贫血

根据美国疾病防治和预防的中心，每年在美国和加拿大的25至35名儿童诊断患有遗产骨髓贫血（DBA）的遗传性骨髓患者（DBA）。虽然罕见，但这种综合征导致产生患者及其家庭的红细胞产生的缺乏症。除了输血之外的唯一治疗方法是糖皮质激素 - 类固醇，导致不受欢迎的甚至危险的副作用，包括发育不良的生长，骨质疏松症，白内障和青光眼。

创始成员Harvey Lodish的Whitehead Institute于2007年在研究人员和患者家庭的一个小会议上对DBA进行了兴趣。当他了解到没有明确了解为什么糖皮质激素似乎帮助DBA患者，他决定奉献一部分实验室来解决这个神秘的历史。

“我们不仅要了解如何治疗一种罕见的疾病,但我们也试图了解基本的生物学问题,这是干细胞和某些其他类型的细胞分裂时做出决定,“Lodish说,也是生物学教授和麻省理工学院生物工程教授。“造血干细胞变成了什么类型的细胞，是像它的父母一样的干细胞，还是开始分化形成细胞的细胞红细胞或者一个白细胞?”

现在在Lodish的实验室研究已经确定了一种细胞受体，即当由目前批准的胆固醇降低药物刺激，并与低量的糖皮质激素组合使用，导致红细胞产生的三倍为5倍。该研究在本周在线在线描述自然，正作为即将到来的临床试验的基础。

与一些贫血不同，DBA不能通过促红细胞生成素（EPO）治疗，一种通过引起红细胞祖细胞来控制红细胞产生的激素，称为菌落形成单位红细胞（CFU-ES），分为红细胞。在DBA中，CFU-es死在它们可以使红细胞产生之前，并且患者的CFU-ES少量才能使EPO治疗有效。

2010年，Lodish和他的实验室确定了糖皮质激素在抗抗血糖中增加了红细胞，包括DBA，通过作用于形成的爆发单元 - 红细胞（BFU-ES），这是它们分裂时的细胞可以产生多个cfu-es。糖皮质激素增加了当BFU-ES分裂时，所得细胞中的一种或两种仍然是BFU-e，而不是区分为CFU-ES。用糖皮质激素治疗的患者具有更多BFU-es，其又产生更多的CFU-es，最终，更红细胞。

最近，Lodish实验室的两位博士后研究员Sherry Lee和Xiaofei Gao在筛选能与糖皮质激素相互作用并增强其活性的药物。因为糖皮质激素通过与细胞质中的一个受体结合而起作用，该受体迁移到细胞核中并影响多个基因的表达，因此科学家们筛选了抑制或激活其他核受体的药物。两种用于治疗脂质疾病的药物与糖皮质激素一起在体外增加红细胞的生成。这两种药物，包括非诺贝特，都能激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)。非诺贝特于2001年获得FDA批准，用于治疗成人和儿童的高胆固醇。

当Lee和Gao研究糖皮质激素和非诺贝特的作用机制时，他们确定糖皮质激素受体与DNA中的大约1000个位点结合，并启动大量的基因。非诺贝特激活PPAR α受体，随后与DNA上相邻的糖皮质激素受体结合。这两种受体调节的一组基因对BFU-E细胞的自我更新至关重要，并最终产生更多的红色血细胞。

慢性贫血小鼠模型中红细胞系列的糖皮质激素和泛料纤维的组合治疗显着增加。事实上，两种药物之间的协同作用如此强大，小鼠不需要用糖皮质激素治疗。

“用于治疗抗血管性贫血的非聚环纤维的剂量低于高胆固醇的治疗，”李说，谁是一个共同作者自然纸与高。“鉴于食纤维纤维的良好记录的安全性曲线，我们预计使用非洲纤维治疗贫血时的副作用较少。”

Lee和Gao的研究得到了Diamond Blackfan贫血基金会(DBAF)的部分资助，该组织致力于教育患者和医学界，并推进研究计划，以促进更好地理解和治疗DBA。

“与DBA加拿大（DBAC）合作，”DBAF“为支持Lodish博士及其整个实验室的努力和承诺，”Dawn Baumgardner（Daws Baumgardner）表示，“Daws Baumgardner，Daws Baumgardner，Daws Baumgardner，Daws Baumgardner，Daws Baumgardner说。“临床试验和更好的治疗方案的前景是整个DBA社区令人兴奋和焦急地预期的。这项研究为我们的DBA患者和家庭提供了希望，也可能导致对其他疾病的重大进展和影响。DBAF和DBAC感恩对于Lodish博士的实验室和我们在世界各地的DBA家庭的努力。“

Lee和Gao初步工作的结果如此希望，儿科（血液学/肿瘤学）和耶鲁医学院的病理学助理教授和洛奇实验室的前研究人员的助理教授是导致临床试验，以测试效果ob体育开户网址DBA儿童的糖皮质激素/细胞纤维酸盐治疗。

“四年前，我在一年一度的DBA会议上，我建议做一个批准的FDA批准的药物，”Hattangadi博士说。“这是令人兴奋的四年后，Lodish实验室发布了这样一个屏幕的结果，并在六个月内开始设计临床试验和招募患者。我是医生/研究员，这就是我训练的是我接受过的训练。“

除了DBA的治疗之外，GAO对于糖皮质激素/非纤维治疗可能对看似无关的条件可能具有良好影响。

“糖皮质激素代表了最规定的药物之一，”他说。“基本上，如果PPARα在目前由糖皮质激素治疗的疾病中重要，我们可能有一种新的方法来治疗那些减少有害副作用的疾病糖皮质激素。这可能会影响到很多病人。”

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