团队识别为VEGF独立于糖尿病性糖尿病水肿药物的炎症途径

糖尿病黄斑水肿（DME）是世界各地视力丧失的主要来源，影响了长期糖尿病的五分之一。靶向眼睛内的蛋白质（血管内皮生长因子）的药物近年来大大改善了治疗方案，但只有大约一半的DME患者对这些新疗法充分响应。

Edward P. Feener，Ph.D.，博物组织生物学和杂志核心核心主任的调查员研究的研究，Joslin糖尿病中心的主管，哈佛医学院医学副教授，现在表明了一个实质性的DME患者的百分比在其眼中的液体中没有高水平的VEGF，但确实具有称为PKAL（血浆Kallikrein）和相关分子的高水平蛋白质，这些分子是疾病的炎症分子途径中的关键球员。

科学家们还已经在动物中证明了PKAL分子途径可以通过独立于VEGF途径的机制诱导视网膜水肿，该机制在正常水平有助于构建和维持血管，但高浓度可以诱导异常血管生长并促进DME促使血管生长异常。

在一篇发表于糖尿病，这些发现增强了证据，即以PKal为靶点的药物最终可能对治疗对VEGF抑制剂没有完全响应的DME有用。

2014年8月，Kalvista Pharmaceuticals Ltd.推出了一种早期的临床临床试验，对待DME，jennifer Sun，M.D.，Ph.D.，joslin的厄地希姆眼学院作为主要调查员。该药物的发展是基于弗莱德博士实验室的早期工作，这表明PKAL的激活可以诱导视网膜水肿在糖尿病视网膜病变的实验模型中。

DME是糖尿病视网膜病变的一种形式，血管渗出液体进入黄斑(位于视网膜中心的区域，提供笔直的视力)，使视力膨胀和模糊。这种情况已在晚期治疗激光光凝和类固醇，这是有效的一些个人，但往往与并发症。近年来出现的VEGF抑制剂最初是每月注射一次到眼球中。他们已被证明对许多DME患者非常有效，但多达一半的患者反应缓慢，部分或根本没有反应。“在这个阶段，我们不能真正预测谁会有反应，”Feener博士说。

“DME是糖尿病患者视力受损和丧失的主要原因。尽管抗vegf疗法已被证明对某些患者有效，但还需要额外的疗法来补充现有疗法，并治疗对现有疗法无反应的患者。Feener博士的工作对于阐明一个新的DME治疗的潜在目标是至关重要的，”JDRF翻译研究主任Helen Nickerson博士说，JDRF帮助支持Feener博士的研究。

在这项研究中，Joslin的研究人员检查了61名患有白内障的患者的玻璃体(眼球)液体样本糖尿病性视网膜病变或对照组具有非糖尿病形式的黄斑损伤。他们发现，DME患者分为两组，一种具有高水平的PKAL和VEGF蛋白，另一组具有高水平的PKAL但不是VEGF。

随后，科学家们利用蛋白质组学(大规模蛋白质分析)对DME患者的玻璃体样本进行研究，发现DME中大量出现的蛋白质与PKal的关联比VEGF更大。Feener博士说:“这再次告诉我们DME是一种异质性的情况，vegf独立的机制导致了这种疾病。”

在他们在动物模型的额外工作中，科学家们展示了在PKAL相关蛋白中接受人DME流体的糖尿病大鼠，但VEGF中低于VEGF的低从视网膜血管泄漏。该泄漏可以通过靶向PKAL途径但不是VEGF抑制剂的药剂阻断。另外，遗传修饰的糖尿病小鼠缺乏PKAL显示出比野生型小鼠泄漏的视网膜血管泄漏得多。

“我们的研究结果表明，DME中蛋白质变化的异质性可能部分解释了抗VEGF治疗反应的差异，增加的Pkal可能是DME的治疗靶点，独立于VEGF通路的变化，”Feener博士说。

总的来说，研究突然讨论了PKAL途径可以由药物独立于VEGF途径靶向。“如果这条路成为DME的重要贡献者，它可能长期开辟了另一个机会，以开发口服的PKAL抑制剂治疗这种疾病，”他补充道。

他指出，PKAL抑制剂目前用于治疗遗传性血统的人。此外，具有罕见遗传缺乏遗传缺乏的人和遗传修饰缺乏PKAL的人们不会遭受任何不希望的后果。这些发现表明，PKAL的全身封锁是耐受性和有效的治疗泄漏血管由另一种疾病引起的。

虽然这类治疗的发展还处于早期阶段，但“口服药物治疗二甲醚将是一个巨大的进步，”Feener博士说。“我们可以减少对玻璃体腔注射的依赖，或许可以考虑在疾病进展的早期治疗患者。”

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