追踪脑瘤突变引起的缺陷，为进一步推进靶向治疗提供了思路

圣犹大儿童研究医院的科学家们已经在为最常见的儿童脑瘤开发更有针对性的治疗方法方面取得了进展。研究结果发表在今天的《科学》杂志上分子生物学杂志。

这些发现涉及到DDX3X基因。2012年，圣犹大儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组项目强调，DDX3X是开发靶向治疗神经管母细胞瘤的一个有希望的重点。这种治疗针对的是导致脑瘤四种亚型的基因错误。

儿科癌症基因组项目发现，DDX3X以高比例的患者突变，椎体母细胞瘤的无翼（WNT）亚型。研究人员确定了与WNT亚型相关的八种DDX3x突变，其被命名为肿瘤中断的途径。

现在科学家确定了DDX3x突变导致不同的分子缺陷。

“我们的研究表明，DDX3X的突变并不导致细胞中的常见缺陷，”St. Jude结构生物学部的副议员。他和珍妮特帕尔特奇，博士，圣裘德病理系的副议员，是该研究的合作作者。“因此，需要定制靶向DDX3x突变的疗法，以考虑不同疾病相关突变引起的特定分子缺陷，”恩斯克说。

在美国，每年约有400名儿童和青少年被诊断为髓母细胞瘤，使其成为美国最常见的小儿脑瘤。历史上，成神经管细胞瘤一直被视为单一疾病，尽管圣犹大和其他地方的研究人员表明，患者的预后因其肿瘤亚型而有很大差异。大约11%的成神经管细胞瘤患者具有WNT亚型。几乎所有患者都能通过目前的手术、放疗和化疗存活下来，但都有严重的治疗相关副作用。

在这项研究中，科学家们使用了多种生化、遗传学和结构技术来识别与成神经管细胞瘤相关的两个DDX3X突变的分子缺陷。研究人员证实，这种突变干扰了DDX3X蛋白与RNA结合的能力。细胞利用RNA来翻译DNA携带的指令，从而制造完成细胞工作的蛋白质。

正常工作，DDX3x必须结合RNA并释放储存在ATP分子中的化学能量。在这项研究中，研究人员发现该过程取决于DDX3x中的短，灵活的循环，它们调用ATP绑定循环。没有循环，研究人员发现DDX3X和相关酶不能访问ATP中存储的能量。

研究人员表明，两种DDX3X突变蛋白不能轻拍ATP能量。相反，与Medulloblastoma相关的其他DDX3x突变表现出几乎没有或没有降低ATP消耗活性。

研究人员使用酵母模型来更好地了解突变的后果。如果在裂变酵母中，两个相同的突变蛋白中的任何一个取代了最相似的蛋白，酵母就会死亡。然而，当正常人类的DDX3X蛋白或DDX3X蛋白被其他蛋白取代时，酵母存活了下来medulloblastoma.-联系突变Partridge说:“将突变蛋白放入酵母模型中，确定了哪些缺陷是有害的，并提供了对DDX3X蛋白功能的深入了解。”“我们从以前的研究中知道，裂变酵母版本的DDX3X被认为在关键调控蛋白的翻译中发挥作用，可能是通过帮助解开RNA分子的部分。”这些蛋白质包括调控细胞分裂的细胞周期蛋白，细胞分裂过程在癌症中经常被打断。

enemark补充说：“我们已经确定了一组DDX3x突变体的一组缺陷，为努力为这些缺陷患者制定了更加个性化的治疗的基础。我们仍然需要确定第二类突变体的分子缺陷。”

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