研究指出致命的儿童脑癌可能的治疗方法

利用从美国和欧洲儿童收集的脑肿瘤样本，一个国际科学家团队发现，药物panobinostat和类似的基因调节药物可能对治疗弥漫性内禀脑桥胶质瘤(DIPG)有效，DIPG是一种侵袭性和致命的儿童癌症。这项研究发表在自然医学美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国国防部(Department of Defense)以及25家致力于寻找儿童脑癌治疗方法的非营利基金会提供了部分资金。

“我们的研究结果为治疗这种令人心碎的疾病带来了一线希望，”加州斯坦福大学医学院神经学和神经科学助理教授米歇尔·蒙杰(Michelle Monje)说，她是该研究的资深作者，也是DIPG专家。“照顾DIPG患者促使我寻找新的治疗方法。”

DIPG通常侵袭4至9岁的儿童。随着肿瘤迅速攻击脑桥，儿童逐渐失去肌肉控制，脑桥是大脑深处连接大脑和脊髓的区域，很难到达和手术切除。尽管接受了放射治疗，儿童通常能存活9个月左右，只有不到1%的儿童能活过5年。

六年前，Monje博士开始创建和共享患者DIPG细胞的细胞培养物，以便在实验室中进行研究。在这项研究中，她和她的同事们使用了来自美国和欧洲的16名患者的细胞培养物来寻找可以杀死或阻止DIPG细胞生长的药物。通过在培养皿在小鼠实验中，他们发现panobinostat(一种旨在改变细胞调节基因方式的药物)可能有效抑制DIPG生长并延长存活率。

“这是令人震惊的。在仅仅六年的时间里，科学家们从对这种肿瘤几乎一无所知，到了解其潜在的遗传学，并找到了一种潜在的治疗方法，”美国国立卫生研究院下属的国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的项目主任简·方丹博士说。“这项研究是合作医学在工作中的缩影。这需要一个敬业的国际科学家团队与患者、家属和基金会合作，才能达到这一点。”

科学家们通过进行高通量筛选实验开始了他们的工作，这是一种快速寻找有效化合物的先进方法。该筛查同时在每个DIPG细胞系上测试了83种已知或潜在的癌症药物。他们发现，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂能够持续减缓DIPG的生长。这些药物中有几种阻断组蛋白去乙酰酶，组蛋白去乙酰酶是一组通过从组蛋白中去除化学标记(称为乙酰基)来调节基因的酶。当科学家们从基因上阻断DIPG细胞中的单个组蛋白去乙酰酶时，他们看到了类似的结果。

科学家们还分析了每个细胞系的基因。在审查了遗传和筛选数据后，他们决定将重点放在panobinostat上，这是一种旨在阻断多种类型的组蛋白去乙酰酶的药物。在培养皿中，他们发现panobinostat抑制了16种DIPG细胞系中12种的生长。当科学家们将DIPG细胞置于小鼠的脑桥区域时，他们发现全身注射panobinostat可以抑制DIPG的生长并延长生存期。

“条条大路通组蛋白，”蒙杰博士说。“我们的研究结果支持了组蛋白修饰是理解和治疗DIPG的关键这一观点。”

组蛋白位于细胞核中，是一种蛋白质复合物，就像染色体上缠绕着基因的基因线轴一样。酶,包括组蛋白去乙酰酶抑制剂，通过添加或移除化学标记来影响染色体绕组蛋白的方式。反过来，标记间接地或表观遗传地控制染色体上的基因是否会在该细胞中被使用或表达。

科学家们表明，panobistat可能对治疗多种DIPG肿瘤有效。大约80%的DIPG肿瘤具有组蛋白基因的特定突变。这种名为H3K27M的突变阻止了一种名为甲基转移酶的酶向组蛋白添加一种名为甲基的化学标记的能力。虽然H3K27M突变破坏了一个不同的化学标记系统，但科学家们表明，panobinostat减缓了具有突变的细胞系的生长。Panobinostat还减缓了没有这种突变的DIPG细胞的生长。

最后，科学家们证明panobinostat可以与其他治疗方法联合使用。随着时间的推移，他们研究了对panobinostat产生耐药性的H3K27M细胞，发现GSKJ4(一种阻止组蛋白去除甲基的药物)减缓了肿瘤的生长。结合panobistat和GSKJ4似乎进一步减缓了生长，这表明这两种化合物具有协同作用。

“这可能是最终改善这种看似无法治愈的疾病的预后的第一步，”Monje博士说。

Monje博士与美国国家癌症研究所支持的儿童脑肿瘤联盟和诺华公司一起，计划进行临床试验，以测试panobinostat对DIPG儿童的安全性和有效性。