什么是名字？'死亡相关的蛋白质'促进癌症生长促进最具侵略性的乳腺癌

虽然传统上理解为诱导癌细胞中的死亡，但德克萨斯州长安德森大学的研究人员发现，DAPK1蛋白实际上对乳腺癌和其他癌症的生长至关重要，具有TP53基因的突变。该发现表明DAPK1可能是许多最具侵略性癌症的有希望的新治疗目标。

正如它的名字所暗示的那样，DAPK1(死亡相关蛋白激酶1)在激活刺激细胞凋亡或程序性细胞死亡途径中的作用已经得到了充分的研究癌细胞。然而，目前的研究结果发表在临床研究杂志在TP53基因(肿瘤蛋白p53)突变的癌症中，DAPK1的功能有很大的不同。

“这是一个小的激酶研究，以前没有集中在癌症的治疗上，”鲍威尔·布朗说，医学博士，临床癌症预防教授和主席，资深作者。“我们在DAPK1的功能方面发现了阴阳现象。在正常细胞中，该蛋白作为死亡诱导剂，但在TP53突变细胞中，DAPK1起关键驱动作用癌细胞的生长。"

在寻找侵袭性乳腺癌的新治疗靶点时发现了DAPK1, Brown解释说。乳腺癌通常根据是否存在三种受体蛋白进行分类:雌激素受体(ER)，孕激素受体（PR）和HER2。

缺乏ER（ER-DIALY）的肿瘤，代表所有乳腺癌的30-40％，通常更具侵略性并且比ER阳性肿瘤更差。这些还包括三重受体阴性乳腺癌（TNBC），特别是令人讨厌的。不幸的是，这些肿瘤有很少有效治疗方法。

研究人员发现，与er阳性乳腺癌患者相比，er阴性乳腺癌患者的DAPK1显著升高。在这种侵略性亚型中，较高水平的死亡相关蛋白提出了一个难题，促使进一步的研究。

尽管DAPK1水平未直接影响ER，但DAPK1的更高表达表现在TP53中的突变显着相关，这在ER阴性乳腺癌中丰富。这是真实的，特别是在TNBC，其中80％或更多的港口TP53突变。

DAPK1本身似乎是预后不良的指标。与低水平DAPK1患者相比，高水平DAPK1患者的生存时间明显较低，尤其是在TP53突变患者中。

通过在乳腺癌研究人员发现，具有TP53突变的细胞需要DAPK1才能继续生长。阻断DAPK1可显著抑制TP53突变细胞的生长，但对TP53正常细胞无影响。

研究人员还表明，这些结果在来自其他癌症类型的细胞中镜像，包括肺，卵巢和胰腺，其含有TP53中的突变。由于TP53是所有癌症类型（> 50％）中最常见的基因，并且与更差的预后相关，DAPK1可以是广泛的侵袭性肿瘤的有希望的治疗靶标。

“这可能是最令人兴奋的发现，”布朗说。“虽然三阴性乳腺癌的新疗法将是一个重大进展，但DAPK1抑制剂有可能用于治疗许多具有TP53突变的不同类型的癌症，包括没有有效治疗的最致命的癌症。”

这是布朗实验室中最活跃的研究领域，他渴望在开发DAPK1抑制剂作为潜在疗法。此外，他的实验室目前正在与各种类型的化疗组合测试DAPK1抑制，以确定是否可以通过其他靶向疗法实现添加剂益处。

事实上，这不是第一个蛋白质棕色已鉴定因对立的角色依赖于TP53突变，前面的报告揭示了类似的行为p38激酶和免疫信号蛋白TLR4。布朗解释说，这似乎是一种普遍现象，可以利用它进行药物治疗，由于对TP53的依赖，毒性很小突变。

在目前的研究中，研究团队澄清了DAPK1促进癌症生长的方法。他们的发现表明，DAPK1打开一系列生长刺激蛋白，统称为MTOR途径。虽然它们假设TP53活性的损失转移到生长促进途径的DAPK1活性，但TP53的这种调节尚不清楚，并且是正在进行的调查的重点。

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