DNA断裂是学习和年龄相关损伤的基础

麻省理工学院(MIT)研究人员的一项新研究表明，随着我们年龄的增长，大脑学习和产生新记忆的过程也会导致退化。

这一发现发表在今天出版的杂志上细胞，可能最终帮助研究人员开发新的方法，防止阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)等疾病的认知能力下降。

麻省理工学院(MIT)皮考尔神经科学教授、皮考尔学习与记忆研究所(Picower Institute for Learning and Memory)所长蔡丽辉(Li-Huei Tsai)表示，每当我们学习新东西时，我们的脑细胞就会破坏它们的DNA，造成神经元必须立即修复的损伤。

这个过程对学习和记忆是必不可少的。“细胞在生理上破坏它们的DNA，以使某些重要的基因得以表达，”Tsai说。“就神经元而言，它们需要打破自己的DNA来实现早期反应基因的表达，这最终为支持学习和记忆以及许多其他行为的转录程序铺平了道路。”

慢的DNA修复

然而，随着我们年龄的增长，我们的细胞修复这种DNA损伤的能力减弱，导致退化，Tsai说。“当我们年轻的时候，当我们学习新东西的时候，我们的大脑会产生DNA断裂，但我们的细胞绝对在这之上，并能快速修复损伤，以维持系统的功能，”Tsai说。“但在衰老过程中，特别是在某些遗传条件下，DNA修复系统的效率会受到损害，导致损伤的累积。在我们看来，这可能是非常有害的。”

在之前对小鼠的阿尔茨海默氏症的研究中，研究人员发现，即使在疾病的症状前阶段，大脑海马区的神经元含有大量的DNA损伤，称为双链断裂。

为了确定这种双链断裂是如何产生的，为什么会产生，以及受其影响的基因是什么，研究人员开始研究如果他们在神经元中造成这种损伤会发生什么。他们将一种毒剂应用于已知能引起双链断裂的神经元上，然后从细胞中获取RNA以进行测序。

他们发现，由于这种损伤而发生变化的700个基因中，绝大多数如预期的那样表达水平降低了。然而令人惊讶的是，12个基因——已知是那些对神经元刺激(如新的感官体验)反应迅速的基因——显示出增长表达水平双链断裂后。

为了确定这些损伤是否会在神经元刺激过程中自然发生，研究人员随后用一种物质对神经元进行治疗，这种物质可以使突触以类似于接受新体验时的方式增强。

“当然，我们发现治疗非常迅速地增加了那些早期反应基因的表达，但它也导致DNA双链断裂，”Tsai说。

好的和坏的

在进一步的研究中，研究人员能够确认一种被称为拓扑异构酶IIβ的酶是导致DNA在刺激下断裂的原因，根据该论文的第一作者Ram Madabhushi, Tsai实验室的博士后说。

Madabhushi说:“当我们敲除这种酶时，我们发现双链断裂形成和早期反应基因的表达都减少了。”

最后，研究人员试图确定为什么这些基因需要如此激烈的机制来允许它们表达。通过计算分析，他们研究了这些基因附近的DNA序列，发现它们富含一个motif，或序列模式，用于结合一种叫做CTCF的蛋白质。这种“结构性”蛋白质被认为能在DNA中形成环状或弯曲。

在早期反应基因中，这种蛋白质产生的减压病作为一种屏障，阻止不同的DNA元素相互作用——这是基因表达的关键一步。

Tsai说，细胞产生的双链断裂使它们能够破坏这一屏障，并使早期反应基因得以表达。

“令人惊讶的是，尽管传统观念认为DNA损伤非常糟糕——这种‘损伤’可以导致突变，有时还会导致癌症——但事实证明，这些损伤是细胞生理功能的一部分，”Tsai说。

先前的研究表明，随着人们年龄的增长，与学习和记忆有关的基因的表达会减少。因此，研究人员现在计划进行进一步的研究，以确定DNA修复系统是如何随着年龄的增长而改变的，以及这是如何损害人体的能力的细胞应对双股断裂的持续生产和修复。

他们还计划研究是否某些化学物质可以增强这种DNA修复能力。

---

---